国产成人精品嫩草影院_国产久热免费视频在线观看_亚洲情A成黄在线观看动漫软件_人人操思思热

歡迎登陸山東特譜藥物研發(fā)有限公司官方網(wǎng)站

详细内容

化學(xué)藥物和生物制品臨床試驗的生物統計學(xué)技術(shù)指導原則

                                           指導原則編號:H 】 G C L 4 -  1

 

 

 

 

 

 

                                                                                                                                ○○五年三月


 

          目

 

一、概述···················································································································································1

 

二、整個(gè)臨床試驗的基本考慮··································································································1

 

()探索性試驗和確證性試驗·······························································································1

 

()觀(guān)察指標····································································································································2

 

()偏倚的控制······························································································································4

 

三、試驗設計中的基本考慮········································································································8

 

()試驗設計的類(lèi)型····················································································································8

 

()多中心試驗·······························································································································10

 

()比較的類(lèi)型·······························································································································10

 

()樣本量········································································································································11

 

()資料的收集·····························································································································12

 

四、試驗進(jìn)行中的基本考慮······································································································12

 

()期中分析···································································································································12

 

()試驗方案的修改···················································································································13

 

五、數據管理·······································································································································13

 

六、統計分析·······································································································································15

 

()統計分析計劃書(shū)····················································································································15

 

()統計分析集·····························································································································15

 

()缺失值及離群值··················································································································16

 

()數據變換··································································································································17

 

()統計分析方法·················································································································17


 

()安全性評價(jià)····························································································································18

 

七、統計分析報告···························································································································19

 

八、名詞解釋·····································································································································20

 

九、參考文獻······································································································································23

 

十、附錄·················································································································································23

 

十一、著(zhù)者···········································································································································23


 


 

一、概述

 

新藥經(jīng)臨床前研究后,其有效性和安全性的評價(jià)需要由臨床試驗加以確認。由于臨床試驗通常是根據研究的目的,通過(guò)足夠數量的受試者(樣本)來(lái)研究藥物對疾病進(jìn)程、預后等方面的作用,因此,臨床試驗設計必須應用統計學(xué)原理對試驗相關(guān)的因素做出合理的、有效的安排,并最大限度地控制試驗誤差、提高試驗質(zhì)量以及對試驗結果進(jìn)行科學(xué)合理的分析,在保證試驗結果科學(xué)、可信的同時(shí),盡可能做到高效、快速、經(jīng)濟。因此,統計學(xué)在臨床試驗中有著(zhù)不可缺少的重要作用。

 

本指導原則以臨床試驗的基本要求和統計學(xué)原理為重點(diǎn),包含了對臨床試驗的總體考慮以及試驗設計、試驗過(guò)程和結果分析時(shí)的統計學(xué)問(wèn)題,旨在為藥品注冊申請人和臨床試驗的研究者在整個(gè)臨床試驗中如何進(jìn)行設計、實(shí)施、分析和評價(jià)提供指導,以期保證藥物臨床試驗科學(xué)、嚴謹和規范。

 

本指導原則主要適用于臨床試驗的后期(確證性試驗),但應盡可能用

 

于臨床試驗的各個(gè)階段。

 

二、整個(gè)臨床試驗的基本考慮(一)探索性試驗和確證性試驗

 

藥物臨床試驗的主要目標是尋找是否存在其風(fēng)險/效益比可接受的安

 

全有效的藥物,同時(shí)也要確定可能由該藥受益的特定對象、使用適應癥及


 

適宜的用法與用量。為達到以上總體目標,需要設計一系列的臨床試驗,而每一個(gè)臨床試驗都有其特定的目的,其設計、執行和擬采用的分析方法等細節均應在試驗方案中予以明確。

 

臨床試驗的早期,需要進(jìn)行一系列的探索性試驗,這些試驗也應有清晰和明確的目標。探索性試驗有時(shí)需要更為靈活可變的方法進(jìn)行設計并對數據進(jìn)行分析,以便根據逐漸積累的結果對后期的確證性試驗設計提供相應的信息。雖然探索性試驗對有效性的確證有參考價(jià)值,但不能作為證明有效性的正式依據。

 

臨床試驗的后期,需要經(jīng)過(guò)確證性試驗為評價(jià)藥物的有效性和安全性提供有力證據。確證性試驗是一種事先提出假設并對其進(jìn)行檢驗的隨機對照試驗,以說(shuō)明所開(kāi)發(fā)的藥物對臨床是有益的。因此,對涉及藥物有效性和安全性的每一個(gè)關(guān)鍵性的問(wèn)題都需要通過(guò)確證性試驗予以充分的回答。

 

(二)觀(guān)察指標

 

觀(guān)察指標是指能反映臨床試驗中藥物有效性和安全性的觀(guān)察項目。統

 

計學(xué)中常將觀(guān)察指標稱(chēng)為變量。觀(guān)察指標分為測量指標和分類(lèi)指標。

 

觀(guān)察指標必須在設計方案中有明確的定義和可靠的依據,不允許隨意

 

修改。

 

1、主要指標和次要指標

 

主要指標又稱(chēng)主要終點(diǎn),是與試驗目的有本質(zhì)聯(lián)系的,能確切反映藥物

 

有效性或安全性的觀(guān)察指標。通常主要指標只有一個(gè),如果存在多個(gè)主要

 

指標時(shí),應該在設計方案中,考慮控制類(lèi)錯誤的方法。主要指標應根據


 

試驗目的選擇易于量化、客觀(guān)性強、重復性高,并在相關(guān)研究領(lǐng)域已有公

 

認的標準。主要指標必須在臨床試驗前確定,并用于試驗樣本量的估計。

 

次要指標是指與試驗目的相關(guān)的輔助性指標。在試驗方案中,也需明

 

確次要指標的定義,并對這些指標在解釋試驗結果時(shí)的作用以及相對重要

 

性加以說(shuō)明。次要指標數目也應當是有限的,并且能回答與試驗目的相關(guān)

 

的問(wèn)題。

 

2、復合指標

 

當難以確定單一的主要指標時(shí),可按預先確定的計算方法,將多個(gè)指

 

標組合構成一個(gè)復合指標。如臨床上采用的量表就是一種復合指標。復合

 

指標被用作主要指標時(shí),組成這個(gè)復合指標的單個(gè)指標如果有臨床意義,

 

也可以同時(shí)單獨進(jìn)行分析。

 

3、全局評價(jià)指標

 

全局評價(jià)指標是將客觀(guān)指標和研究者對受試者療效的總印象有機結合

 

的綜合指標,它通常是有序等級指標。用全局評價(jià)指標來(lái)評價(jià)某個(gè)治療的

 

總體有效性或安全性,一般都有一定的主觀(guān)成份。如果必須將其定義為主

 

要指標時(shí),應在試驗方案中有明確判斷等級的依據和理由。全局評價(jià)指標

 

中的客觀(guān)指標一般應該同時(shí)單獨作為主要指標進(jìn)行分析。

 

4、替代指標

 

替代指標是指在直接測定臨床效果不可能時(shí),用于間接反映臨床效果

 

的觀(guān)察指標。替代指標所提供的用于臨床效果評價(jià)的證據的強度取決于:1

 

替代指標與試驗目的在生物學(xué)上相關(guān)性的大;2)在流行病學(xué)研究中替代


 

指標對臨床試驗結果的預測價(jià)值;3)從臨床試驗中獲得的藥物對替代指標

 

的影響程度與藥物對臨床試驗結果的影響程度相一致的證據。

 

5、測量指標轉換為分類(lèi)指標

 

根據臨床評價(jià)的需要,有時(shí)需將測量指標轉換為二分類(lèi)或多分類(lèi)的分

 

類(lèi)指標,如:根據一個(gè)測量指標改變程度等于或超過(guò)某一數值時(shí)作為分類(lèi)

 

的定義。分類(lèi)指標的定義應在試驗方案中明確規定。由測量指標轉換為分

 

類(lèi)指標通常會(huì )喪失部分信息,由此導致檢驗效能的降低應當在估計樣本量

 

時(shí)加以考慮。

 

(三)偏倚的控制

 

偏倚又稱(chēng)偏性,是指在設計臨床試驗方案、執行臨床試驗、分析評價(jià)

 

臨床試驗結果時(shí),有關(guān)影響因素所致的系統誤差,致使療效或安全性評價(jià)

 

偏離真值。偏倚會(huì )干擾臨床試驗得出正確的結論,在臨床試驗的全過(guò)程中

 

均須防范其發(fā)生。隨機化和盲法是控制偏倚的重要措施。

 

1、隨機化

 

隨機化是使臨床試驗中的受試者有同等的機會(huì )被分配到試驗組或對照

 

組中,而不受研究者和/或受試者主觀(guān)意愿的影響,可以使各處理組的各種

 

影響因素(包括已知和未知的因素)分布趨于相似。隨機化包括分組隨機

 

和試驗順序隨機,與盲法合用,有助于避免因處理分配的可預測,在受試

 

者的選擇和分組時(shí)可能導致的偏倚。

 

臨床試驗中可采用分層、區組隨機化方法。分層隨機化有助于保持層

 

內的均衡性,特別在多中心臨床試驗中,中心就是一個(gè)分層因素。另外為

 

了使各層趨于均衡,避免產(chǎn)生混雜偏倚,按照基線(xiàn)資料中的重要預后因素


 

(如病癥的嚴重程度)等進(jìn)行分層,對促使層內的均衡安排是很有價(jià)值的。區組隨機化有助于減少季節、疾病流行等因素對療效的影響。區組的大小要適當,太大易造成組間不均衡,太小則易造成同一區組內受試者分組的可猜測性。研究者及其有關(guān)人員應對區組的大小保持盲態(tài)。

 

當樣本量、分層因素及區組大小決定后,由試驗統計學(xué)專(zhuān)業(yè)人員在計算機上使用統計軟件產(chǎn)生隨機分配表。臨床試驗的隨機分配表就是用文件形式寫(xiě)出對受試者的處理安排,即處理(或在交叉試驗中的處理順序)的序列表。隨機分配表必須有可以重新產(chǎn)生的能力,即當產(chǎn)生隨機數的初值、分層、區組決定后能使這組隨機數重新產(chǎn)生。

 

試驗用藥物應根據試驗統計學(xué)專(zhuān)業(yè)人員產(chǎn)生的隨機分配表進(jìn)行編碼,以達到隨機化的要求,受試者應嚴格按照試驗用藥物編號的順序入組,不得隨意變動(dòng),否則會(huì )破壞隨機化效果。隨機化的方法和過(guò)程應在試驗方案中闡明,但使人容易猜測分組的隨機化的細節(如區組長(cháng)度等)不應包含在試驗方案中。

 

2、盲法

 

盲法是為了控制臨床試驗過(guò)程中和解釋結果時(shí)產(chǎn)生偏倚的措施之一。

 

這些偏倚可能來(lái)自于多個(gè)方面,如由于對治療的了解而對受試者的分組進(jìn)

 

行選擇、受試者對治療的態(tài)度、研究者對安全有效性的評價(jià)、對脫落病例

 

的處理以及在結果分析中剔除的數據等。

 

根據設盲程度的不同,盲法分為雙盲、單盲和非盲。如條件許可,應

 

盡可能采用雙盲試驗,尤其在試驗的主要變量易受主觀(guān)因素干擾時(shí)。如果

 

雙盲不可行,則應優(yōu)先考慮單盲試驗。在某些特殊情況下,由于一些原因

而無(wú)法進(jìn)行盲法試驗時(shí),可考慮進(jìn)行非盲的臨床試驗。無(wú)論是采用單盲或非盲的臨床試驗,均應制訂相應的控制試驗偏倚的措施,使已知的偏倚來(lái)源達到最小。例如,主要指標應盡可能客觀(guān),采用信封隨機法入選受試者,參與療效與安全性評價(jià)的研究者在試驗過(guò)程中盡量處于盲態(tài)。采用不同設盲方法的理由,以及通過(guò)其它方法使偏倚達到最小的措施,均應在試驗方案中說(shuō)明。

 

盲法的原則應自始至終地貫徹于整個(gè)試驗之中。雙盲臨床試驗中,從隨機數的產(chǎn)生、試驗用藥物的編碼、受試者入組用藥、試驗結果的記錄和評價(jià)、試驗過(guò)程的監查、數據管理直至統計分析,都必須保持盲態(tài)。監查員必須自始至終保持盲態(tài)。如果發(fā)生了任何非規定情況所致的盲底泄露,并影響了該試驗結果的客觀(guān)性,則該試驗將被視作無(wú)效。

 

為使雙盲臨床試驗得以順利實(shí)施,還必須注意以下幾個(gè)問(wèn)題。

 

安慰劑: 在雙盲臨床試驗中,應保證所提供的安慰劑與所模擬的藥物在劑型、外觀(guān)、氣味等方面完全一致,并不含有任何有效成份。

 

雙模擬技術(shù):臨床試驗中,當試驗藥和對照藥外觀(guān)不一致時(shí),可為試驗藥和對照藥各準備一種安慰劑,以達到試驗組與對照組在用藥的外觀(guān)與給藥方法上的一致。這一技術(shù)有時(shí)也會(huì )使用藥計劃較難實(shí)施,以至影響受試者的依從性。

 

膠囊技術(shù):為達到雙盲的目的,可將試驗用藥(包括試驗藥、對照藥、安慰劑)分別裝入外觀(guān)相同的膠囊。但應首先證明藥物在裝入膠囊后與原劑型藥物生物等效。

藥物編盲與盲底保存:由不參與臨床試驗的人員根據已產(chǎn)生的隨機分配表對試驗用藥物進(jìn)行分配編碼的過(guò)程稱(chēng)為藥物編盲。隨機數、產(chǎn)生隨機數的參數及試驗用藥物編碼統稱(chēng)為雙盲臨床試驗的盲底。用于編盲的隨機數產(chǎn)生時(shí)間應盡量接近于藥物分配包裝的時(shí)間,編盲過(guò)程應有相應的監督措施和詳細的編盲記錄,完成編盲后的盲底應一式二份密封,交臨床試驗負責單位和藥品注冊申請人分別保存。

 

應急信件與緊急揭盲:從醫學(xué)倫理學(xué)方面考慮,雙盲試驗應為每一個(gè)編盲號設置一份應急信件,信件內容為該編號的受試者所分入的組別及用藥情況。應急信件應密封,隨相應編號的試驗用藥物發(fā)往各臨床試驗單位,由該單位負責保存,非必要時(shí)不得拆閱。在發(fā)生緊急情況或病人需要搶救必須知道該病人接受的是何種處理時(shí),由研究人員按試驗方案規定的程序拆閱。一旦被拆閱,該編號病例將中止試驗,研究者應將中止原因記錄在病例報告表中。所有應急信件在試驗結束后隨病例報告表一起收回, 以便試驗結束后盲態(tài)審核。

 

試驗方案中要對嚴重不良事件以及意外情況的處理作出規定,包括如何緊急揭盲、如何報告等。試驗結束時(shí)應對破盲的原因、范圍和時(shí)間作出分析,作為對療效及安全性評價(jià)的參考。

 

揭盲規定:試驗方案中,當試驗組與對照組按 11 設計時(shí),一般采用兩次揭盲法。兩次揭盲都由保存盲底的有關(guān)人員執行。數據文件經(jīng)過(guò)盲態(tài)審核并認定可靠無(wú)誤后將被鎖定,進(jìn)行第一次揭盲。此次揭盲只列出每個(gè)病例所屬的處理組別(如 A 組或 B 組)而并不標明哪一個(gè)為試驗組或對照組。第一次揭盲的結果交由試驗統計學(xué)專(zhuān)業(yè)人員輸入計算機,與數據文件

進(jìn)行聯(lián)接后,進(jìn)行統計分析。當統計分析結束后進(jìn)行第二次揭盲,以明確

 

各組所接受的治療。

 

三、試驗設計中的基本考慮(一)試驗設計的類(lèi)型

 

1、平行組設計

 

平行組設計是最常用的臨床試驗設計類(lèi)型,可為試驗藥設置一個(gè)或多

 

個(gè)對照組,試驗藥也可設多個(gè)劑量組。對照組可分為陽(yáng)性或陰性對照。陽(yáng)

 

性對照一般采用按所選適應癥的當前公認的有效藥物,陰性對照一般采用

 

安慰劑,但必須符合倫理學(xué)要求。試驗藥設一個(gè)或多個(gè)劑量組完全取決于

 

試驗方案。

 

2、交叉設計

 

交叉設計是按事先設計好的試驗次序,在各個(gè)時(shí)期對受試者逐一實(shí)施

 

各種處理,以比較各處理組間的差異。交叉設計是將自身比較和組間比較

 

設計思路綜合應用的一種設計方法,它可以控制個(gè)體間的差異,同時(shí)減少

 

受試者人數。

 

最簡(jiǎn)單的交叉設計是 2×2 形式,對每個(gè)受試者安排兩個(gè)試驗階段,分

 

別接受兩種試驗用藥物,而第一階段接受何種試驗用藥物是隨機確定的,

 

第二階段必須接受與第一階段不同的另一種試驗用藥物。每個(gè)受試者需經(jīng)

 

歷如下幾個(gè)試驗過(guò)程,即準備階段、第一試驗階段、洗脫期和第二試驗階

 

段。

 

每個(gè)試驗階段的用藥對后一階段的延滯作用稱(chēng)為延滯效應。采用交叉

 

設計時(shí)應避免延滯效應,資料分析時(shí)需檢測是否有延滯效應存在。因此,


 

每個(gè)試驗階段后需安排足夠長(cháng)的洗脫期或有效的洗脫手段,以消除其延滯

 

效應。

 

交叉設計應盡量避免受試者的失訪(fǎng)。

 

3、析因設計

 

析因設計是通過(guò)試驗用藥物劑量的不同組合,對兩個(gè)或多個(gè)試驗用藥

 

物同時(shí)進(jìn)行評價(jià),不僅可檢驗每個(gè)試驗用藥物各劑量間的差異,而且可以

 

檢驗各試驗用藥物間是否存在交互作用,或探索兩種藥物不同劑量的適當

 

組合。

 

如果試驗的樣本量是基于檢驗主效應而計算的,則在估計交互作用時(shí),

 

檢驗效能將降低。

 

4、成組序貫設計

 

成組序貫設計常用于下列兩種情況:(1)試驗藥與對照藥的療效相差

 

較大,但病例稀少且臨床觀(guān)察時(shí)間較長(cháng)。 2)懷疑試驗藥物有較高的不

 

良反應發(fā)生率,采用成組序貫設計可以較早終止試驗。

 

成組序貫設計是把整個(gè)試驗分成若干個(gè)連貫的分析段,每個(gè)分析段病

 

例數相等,且試驗組與對照組的病例數比例與總樣本中的比例相同。每完

 

成一個(gè)分析段,即對主要指標(包括有效性和安全性)進(jìn)行分析,一旦可

 

以做出結論(拒絕無(wú)效假設,差異有統計學(xué)意義)即停止試驗,否則繼續

 

進(jìn)行。如果到最后一個(gè)分析段仍不拒絕無(wú)效假設,則作為差異無(wú)統計學(xué)意

 

義而結束試驗。其優(yōu)點(diǎn)是當處理間確實(shí)存在差異時(shí),可較早地得到結論,

 

從而縮短試驗周期。


 

成組序貫設計的盲底要求一次產(chǎn)生,分批揭盲。由于多次重復進(jìn)行假

 

設檢驗會(huì )使 I 類(lèi)錯誤增加,故需對每次檢驗的名義水準進(jìn)行調整,以控制總

 

I 類(lèi)錯誤不超過(guò)預先設定的水準(比如α=0.05)。試驗設計中需寫(xiě)明α消耗

 

函數的計算方法。

 

(二)多中心試驗

 

多中心試驗系指由一個(gè)單位的主要研究者總負責,多個(gè)單位的研究者合作,按同一個(gè)試驗方案同時(shí)進(jìn)行的臨床試驗。多中心試驗可以在較短的時(shí)間內入選所需的病例數,且入選的病例范圍廣,臨床試驗的結果更具代表性。但影響因素亦隨之更趨復雜。

 

多中心試驗必須在統一的組織領(lǐng)導下,遵循一個(gè)共同制定的試驗方案完成整個(gè)試驗。各中心試驗組和對照組病例數的比例應與總樣本的比例相同,以保證各中心齊同可比。多中心試驗要求各中心的研究人員采用相同的試驗方法,試驗前對人員統一培訓,試驗過(guò)程要有監控措施。當主要指標可能受主觀(guān)影響時(shí),需進(jìn)行統一培訓和一致性檢驗。當主要指標在各中心的實(shí)驗室的檢驗結果有較大差異或參考值范圍不同時(shí),應采取相應的措施,如:統一由中心實(shí)驗室檢驗。

 

在雙盲多中心臨床試驗中,盲底是一次產(chǎn)生的,應按中心分層隨機;當中心數較多且每個(gè)中心的病例數較少時(shí),可統一進(jìn)行隨機,不按中心分層。

(三)比較的類(lèi)型

 

臨床試驗中比較的類(lèi)型,按統計學(xué)中的假設檢驗可分為優(yōu)效性檢驗、

 

等效性檢驗和非劣效性檢驗。優(yōu)效性檢驗的目的是顯示試驗藥的治療效果

優(yōu)于對照藥,包括:試驗藥是否優(yōu)于安慰劑;試驗藥是否優(yōu)于陽(yáng)性對照藥;或劑量間效應的比較。等效性檢驗的目的是確認兩種或多種治療的效果差別大小在臨床上并無(wú)重要意義,即試驗藥與陽(yáng)性對照藥在療效上相當。而非劣效性檢驗目的是顯示試驗藥的治療效果在臨床上不劣于陽(yáng)性對照藥。在顯示后兩種目的試驗設計中,陽(yáng)性對照藥的選擇要慎重。所選陽(yáng)性對照藥需是已廣泛應用的、對相應適應癥的療效和用量已被證實(shí),使用它可以有把握地期望在陽(yáng)性對照試驗中表現出相似的效果;陽(yáng)性對照藥原有的用法與用量不得任意改動(dòng)。

 

進(jìn)行等效性檢驗或非劣效性檢驗時(shí),需預先確定一個(gè)等效界值(上限和下限)或非劣效界值(下限),這個(gè)界值應不超過(guò)臨床上能接受的最大差別范圍,并且應當小于陽(yáng)性對照藥對安慰劑的優(yōu)效性試驗所觀(guān)察到的差異。等效界值或非劣效界值的確定需要由主要研究者從臨床上認可,而不是依賴(lài)于試驗統計學(xué)專(zhuān)業(yè)人員。試驗中所選擇的比較類(lèi)型,應從臨床角度考慮,并在制定試驗方案時(shí)確定下來(lái)。通常以陽(yáng)性為對照的臨床試驗中,如果要說(shuō)明試驗藥物的效果不低于陽(yáng)性對照藥時(shí),多傾向于進(jìn)行非劣效性檢驗。

 

等效性或非劣效性的統計學(xué)檢驗常用可信區間法。等效性檢驗采用雙側可信區間,當可信區間完全落在等效界值之內,則推斷為等效;非劣效性檢驗應采用單側可信區間,如果可信區間的下界大于非劣效性檢驗的下限,則推斷為非劣效。

 

(四)樣本量

 

每個(gè)臨床試驗的樣本量應符合統計學(xué)要求。

臨床試驗中所需的樣本量應足夠大,以確保對所提出的問(wèn)題給予一個(gè)

 

可靠的回答。樣本的大小通常以試驗的主要指標來(lái)確定。同時(shí)應考慮試驗

 

設計類(lèi)型、比較類(lèi)型等。

 

樣本量的確定與以下因素有關(guān),即設計的類(lèi)型、主要指標的性質(zhì)(測

 

量指標或分類(lèi)指標)、臨床上認為有意義的差值、檢驗統計量、檢驗假設、

 

類(lèi)和類(lèi)錯誤的概率等。樣本量的具體計算方法以及計算過(guò)程中所需用

 

到的統計量的估計值及其依據應在臨床試驗方案中列出,同時(shí)需要提供這

 

些估計值的來(lái)源依據。在確證性試驗中,樣本量的確定主要依據已發(fā)表的

 

資料或預試驗的結果來(lái)估算。類(lèi)錯誤概率常用 0.05,類(lèi)錯誤概率應不大

 

0.2。

 

(五)資料的收集

 

臨床試驗數據的收集和傳送,可采用多種形式,目前較為常用的形式

 

為病例報告表。

 

從試驗數據的收集到數據庫的完成,均應符合《藥物臨床試驗質(zhì)量管

 

理規范》(GCP)的規定,尤其是及時(shí)的數據記錄、錯誤更正、補遺等。這

 

些步驟均是建立高質(zhì)量數據庫、完成試驗計劃并達到試驗目的所必需的。

 

四、試驗進(jìn)行中的基本考慮(一)期中分析

 

某些臨床試驗需要進(jìn)行期中分析。期中分析是指正式完成臨床試驗前,

 

按事先制訂的分析計劃,比較處理組間的有效性和安全性所作的分析。期

 

中分析的日程、安排、所采用的α消耗函數等應當事先制訂計劃并在試驗方

 

案中闡明。期中分析的結果可能會(huì )對后續試驗產(chǎn)生影響,因此,一個(gè)臨床

試驗的期中分析次數應嚴格控制。如果一個(gè)期中分析是為了決定是否終止

 

試驗而設計的,則常采用成組序貫設計。

 

期中分析包含了已揭盲的數據及結果,因此進(jìn)行期中分析的人員應該

 

是不直接參加臨床試驗的人員,分析結果必須保持盲態(tài)。研究者僅僅會(huì )被

 

告知是否繼續試驗或需要對試驗方案進(jìn)行修改。

 

設計不良的期中分析可能使結果有誤,所得結論缺乏可靠性。如進(jìn)行

 

了計劃外的期中分析,在研究報告中應解釋其必要性、破盲的必要性,提

 

供可能導致的偏倚的嚴重程度以及對結果解釋的影響。

 

(二)試驗方案的修改

 

試驗方案確定并經(jīng)倫理委員會(huì )批準后,其研究設計一般情況下不宜更

 

改。但在以下兩種情況可以考慮修改:

 

在試驗進(jìn)行過(guò)程中,如發(fā)現按原入選/排除標準難以選到合格的病例

 

時(shí),需分析原因并采取相應措施,在不破盲的條件下修改原入選/排除標準。

 

當原設計的樣本含量是在不確切信息的假設條件下估計的,而期中分

 

析結果表明指標的估計與期望值不符時(shí),應修改假設條件,重新計算樣本

 

含量。

 

對試驗方案的任何修改都應在修訂方案中寫(xiě)明。修訂方案需重新得到

 

倫理委員會(huì )的批準。

 

五、數據管理

 

數據的正確性對保證臨床試驗的質(zhì)量極為重要,因此必須十分重視。

 

認真進(jìn)行監查及數據管理能及早地發(fā)現問(wèn)題,并可盡量避免問(wèn)題的發(fā)生和

 

再現。

研究者應根據受試者的原始觀(guān)察記錄,保證將數據正確、完整、清晰、及時(shí)地載入病例報告表。監查員須監查試驗的進(jìn)行是否遵循試驗方案(如檢查有無(wú)不符合入選/排除標準的病例等),確認所有病例報告表填寫(xiě)正確完整,與原始資料一致,如有錯誤和遺漏,及時(shí)要求研究者改正。修改時(shí)需保持原有記錄清晰可見(jiàn),改正處需經(jīng)研究者簽名并注明日期。

 

經(jīng)過(guò)監查員檢查后的病例報告表,需及時(shí)送交臨床試驗的數據管理員。對于完成的病例報告表在研究者、監查員、數據管理員之間的傳送應有專(zhuān)門(mén)的記錄并妥善保存。

 

應根據病例報告表和統計分析計劃書(shū)的要求制訂數據管理計劃,并在第一份病例報告表送到以前,由數據管理員建立數據庫,并保證其完整、正確和安全。數據管理員還應對每一份病例報告表進(jìn)行初步審核,再交由兩名操作人員獨立地輸入數據庫中,并用軟件對兩份輸入結果進(jìn)行比較。如果有不一致,需查出原因,加以更正。數據管理員按病例報告表中各指標數值的范圍和相互關(guān)系擬定數據檢查,如范圍檢查和邏輯檢查等。所有錯誤內容及修改結果應有詳細記錄并妥善保存。如有必要,可再次對數據庫中的指標(特別是主要指標)進(jìn)行全部或抽樣的人工檢查,并與病例報告表進(jìn)行核對。

 

數據管理中發(fā)現任何問(wèn)題時(shí),應及時(shí)通知監查員,要求研究者作出回答。他們之間的各種疑問(wèn)及解答的交換應當使用疑問(wèn)表,疑問(wèn)表應保存備查。

 

上述工作完成后,由主要研究者、藥品注冊申請人、試驗統計學(xué)專(zhuān)業(yè)

 

人員和數據管理員進(jìn)行盲態(tài)審核。盲態(tài)審核中確定每個(gè)病例所屬分析集、


 

缺失值的處理及離群值的判斷等。以上任何決定都需用文件形式記錄下來(lái)。

 

盲態(tài)審核下所作的決定不應該在揭盲后被修改。經(jīng)盲態(tài)審核認為所建立的

 

數據庫正確無(wú)誤后,對數據庫進(jìn)行鎖定。此后,對數據庫的任何改動(dòng)只有

 

在以上幾方人員均同意(可以書(shū)面形式)的情況下才能進(jìn)行。

 

數據庫鎖定后需妥善保存備查,并進(jìn)行第一次揭盲,同時(shí)將盲底和數

 

據庫交試驗統計學(xué)專(zhuān)業(yè)人員進(jìn)行統計分析。

 

六、統計分析(一)統計分析計劃書(shū)

 

統計分析計劃書(shū)由試驗統計學(xué)專(zhuān)業(yè)人員起草,并與主要研究者商定,

 

其內容應比試驗方案中所規定的要求更為具體。

 

統計分析計劃書(shū)上應列出統計分析集的選擇、主要指標、次要指標、

 

統計分析方法、療效及安全性評價(jià)方法等,按預期的統計分析結果列出統

 

計分析表備用。

 

統計分析計劃書(shū)應形成于試驗方案和病例報告表確定之后。在臨床試

 

驗進(jìn)行過(guò)程中,可以修改、補充和完善。但是在第一次揭盲之前必須以文

 

件形式予以確認,此后不能再作變動(dòng)。

 

(二)統計分析集

 

用于統計的分析集需在試驗方案的統計部分中明確定義,并在盲態(tài)審

 

核時(shí)確認每位受試者所屬的分析集。在定義分析數據集時(shí),需遵循以下兩

 

個(gè)原則:使偏倚達到最;控制 I 類(lèi)錯誤的增加。

 

根據意向性分析(簡(jiǎn)稱(chēng) ITT)的基本原則,主要分析應包括所有隨機化

 

的受試者。即需要完整地隨訪(fǎng)所有隨機化對象的研究結果,但實(shí)際操作中

往往難以達到。因此,常采用全分析集進(jìn)行分析。全分析集(簡(jiǎn)稱(chēng) FAS

 

是指盡可能接近符合意向性分析原則的理想的受試者集。該數據集是從所有隨機化的受試者中,以最少的和合理的方法剔除受試者后得出的。在選擇全分析集進(jìn)行統計分析時(shí),對主要指標缺失值的估計,可以采用最接近的一次觀(guān)察值進(jìn)行結轉。

 

受試者的符合方案集 (簡(jiǎn)稱(chēng) PPS),亦稱(chēng)為 可評價(jià)病例樣本。它是全分析集的一個(gè)子集,這些受試者對方案更具依從性,依從性包括以下一些考慮,如所接受的治療、主要指標測量的可行性以及未對試驗方案有大的違反等。將受試者排除在符合方案集之外的理由應在盲態(tài)審核時(shí)闡明,并在揭盲之前用文件寫(xiě)明。

 

在確證性試驗的藥物有效性評價(jià)時(shí),宜同時(shí)用全分析集和符合方案集進(jìn)行統計分析。當以上兩種數據集的分析結論一致時(shí),可以增強試驗結果的可信性。當不一致時(shí),應對其差異進(jìn)行清楚的討論和解釋。如果符合方案集中被排除的受試者比例太大,則會(huì )影響試驗的有效性分析。

 

在很多的臨床試驗中,全分析集方法是保守的,但更接近藥物上市后的療效。應用符合方案集可以顯示試驗藥物按規定的方案使用的效果,但可能較以后實(shí)踐中的療效偏大。

 

對安全性評價(jià)的數據集選擇應在方案中明確定義,通常安全性數據集應包括所有隨機化后至少接受一次治療的受試者。

 

(三)缺失值及離群值

 

缺失值是臨床試驗中的一個(gè)潛在的偏倚來(lái)源,因此,病例報告表中原

 

則上不應有缺失值,尤其是重要指標(如主要的療效和安全性指標)必須


 

填寫(xiě)清楚。對病例報告表中的基本數據,如性別、出生日期、入組日期和

 

各種觀(guān)察日期等不得缺失。試驗中觀(guān)察的陰性結果、測得的結果為零和未

 

能測出者,均應有相應的符號表示,不能空缺,以便與缺失值相區分。

 

離群值問(wèn)題的處理,應當從醫學(xué)和統計學(xué)專(zhuān)業(yè)兩方面去判斷,尤其應

 

當從醫學(xué)專(zhuān)業(yè)知識判斷。離群值的處理應在盲態(tài)檢查時(shí)進(jìn)行,如果試驗方

 

案未預先指定處理方法,則應在實(shí)際資料分析時(shí),進(jìn)行包括和不包括離群

 

值的兩種結果比較,研究它們對結果是否不一致以及不一致的直接原因。

 

(四)數據變換

 

分析之前對關(guān)鍵變量是否要進(jìn)行變換,最好根據以前的研究中類(lèi)似資

 

料的性質(zhì),在試驗設計時(shí)即做出決定。擬采用的變換(如對數、平方根等)

 

及其依據需在試驗方案中說(shuō)明,數據變換是為了確保資料滿(mǎn)足統計分析方

 

法所基于的假設,變換方法的選擇原則應是公認常用的。一些特定變量的

 

常用變換方法已在某些特定的臨床領(lǐng)域得到成功地應用。

 

(五)統計分析方法

 

臨床試驗中數據分析所采用的統計分析方法和統計分析軟件應是國內

 

外公認的,統計分析應建立在正確、完整的數據基礎上,采用的統計模型

 

應根據研究目的、試驗方案和觀(guān)察指標選擇,一般可概括為以下幾個(gè)方面:

 

1、描述性統計分析

 

一般多用于人口學(xué)資料、基線(xiàn)資料和安全性資料,包括對主要指標和

 

次要指標的統計描述。

 

2、參數估計、可信區間和假設檢驗

 

參數估計、可信區間和假設檢驗是對主要指標及次要指標進(jìn)行評價(jià)和

估計的必不可少的手段。試驗方案中,應當說(shuō)明要檢驗的假設和待估計的

 

處理效應、統計分析方法以及所涉及的統計模型。處理效應的估計應同時(shí)

 

給出可信區間,并說(shuō)明估計方法。假設檢驗應明確說(shuō)明所采用的是單側還

 

是雙側,如果采用單側檢驗,應說(shuō)明理由。

 

3、協(xié)變量分析

 

評價(jià)藥物有效性的主要指標除藥物作用以外,常常還有其它因素的影

 

響,如受試者的基線(xiàn)情況、不同治療中心受試者之間差異等因素,這些因

 

素在統計學(xué)中可作為協(xié)變量處理。在試驗前應認真識別可能對主要指標有

 

重要影響的協(xié)變量及如何進(jìn)行分析以提高估計的精度,補償處理組間由于

 

協(xié)變量不均衡所產(chǎn)生的影響。

 

在多中心臨床試驗中,如果中心間處理效應是齊性的,則在模型中常

 

規地包含交互作用項將會(huì )降低主效應檢驗的效能。因此對主要指標的分析

 

如采用一個(gè)考慮到中心間差異的統計模型來(lái)研究處理的主效應時(shí),不應包

 

含中心與處理的交互作用項。如中心間處理效應是非齊性的,則對處理效

 

應的解釋將很復雜。

 

(六)安全性評價(jià)

 

臨床試驗中,安全性評價(jià)是非常重要的一個(gè)方面。在臨床試驗的早期,

 

這一評價(jià)主要是探索性的,且只能發(fā)現常見(jiàn)的不良反應;在后期,一般可

 

通過(guò)較大的樣本進(jìn)一步了解藥物的安全性。后期的對照試驗是一個(gè)重要的

 

以無(wú)偏倚的方式探索任何新的潛在的藥物不良反應的方法。

 

為了說(shuō)明在安全性和耐受性方面與其他藥物或該藥物的其他劑量比較

 

的優(yōu)效性或等效性,可設計某些試驗。這種評價(jià)需要相應的確證性試驗的

支持,這與相應的有效性的評價(jià)要求是相同的。

 

藥物安全性評價(jià)的常用統計指標為不良事件發(fā)生率和不良反應發(fā)生率。當試驗時(shí)間較長(cháng)、有較大的退出治療比例或死亡比例時(shí),需用生存分析計算累計不良事件發(fā)生率。用于評價(jià)藥物安全性和耐受性的方法以及度量準則依賴(lài)于非臨床研究和早期臨床研究的信息、該藥物的藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)特性、服藥方法、受試者類(lèi)型以及試驗的持續時(shí)間等。而構成安全性評價(jià)的資料則主要來(lái)源于不良事件的臨床表現、實(shí)驗室檢查等。

 

從受試者中收集的安全性和耐受性變量應盡可能全面,包括受試者出現的所有不良事件的類(lèi)型、發(fā)生時(shí)間、嚴重程度、處理措施、持續的時(shí)間、轉歸以及藥物劑量與試驗用藥物的關(guān)系。

 

所有的安全性指標在評價(jià)中都需十分重視,其主要分析方法需在研究方案中指明。無(wú)論是否認為與處理有關(guān),所有的不良事件均需列出。在安全性評價(jià)中,研究人群的所有可用資料均需考慮。實(shí)驗室應提供檢查指標的度量單位以及參考值范圍,毒性等級也必須事先確定,并說(shuō)明其正確性。在大多數的試驗中,對安全性與耐受性的評價(jià)常采用描述性統計方法

 

對數據進(jìn)行分析,必要時(shí)輔以可信區間以利于說(shuō)明。

 

七、統計分析報告

 

試驗統計學(xué)專(zhuān)業(yè)人員寫(xiě)出的統計分析報告是提供給主要研究者作為撰

 

寫(xiě)臨床試驗總結報告的素材。

 

試驗統計學(xué)專(zhuān)業(yè)人員根據確認的統計分析計劃書(shū)完成統計分析工作,

 

在統計分析報告中首先簡(jiǎn)單描述臨床試驗的目的、研究設計、隨機化、盲

 

法及盲態(tài)審核過(guò)程、主要指標和次要指標的定義、統計分析集的規定等。

其次對統計分析報告中涉及的統計模型,應準確而完整地予以描述,如選用的統計分析軟件、統計描述的內容、對檢驗水準的規定、以及進(jìn)行假設檢驗和建立可信區間的統計學(xué)方法。如果統計分析過(guò)程中進(jìn)行了數據變換,應同時(shí)提供數據變換的基本原理以及變換數據的理由和依據。統計分析結論應使用精確的統計學(xué)術(shù)語(yǔ)予以闡述。最后,應按照統計分析計劃書(shū)設計的統計分析格式詳細給出統計分析結果。

 

對藥物有效性評價(jià)應給出每個(gè)觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)的統計描述結果。列出檢驗統計量、P 值。例如,兩個(gè)樣本的 t 檢驗的結果中應包括每個(gè)樣本的數量、均值和標準差、中位數,最小和最大值、兩樣本比較的 t 值和 P 值;用方差分析進(jìn)行主要指標有效性分析時(shí),應考慮治療、中心和分析指標基線(xiàn)值的影響,進(jìn)行協(xié)方差分析。對于交叉設計資料的分析,應包括治療順序資料、每個(gè)階段開(kāi)始時(shí)的基線(xiàn)值、洗脫期及洗脫期長(cháng)度、每個(gè)階段中的脫落情況、還有用于分析治療、階段、治療與階段的交互作用方差分析表。

 

藥物的安全性評價(jià)主要以統計描述為主,包括用藥情況(用藥持續時(shí)間、劑量、藥物濃度)、不良事件發(fā)生率及不良事件的具體描述(包括不良事件的類(lèi)型、嚴重程度、發(fā)生及持續時(shí)間、與試驗藥物的關(guān)系);實(shí)驗室檢驗結果在試驗前后的變化情況;發(fā)生的異常改變及其與試驗用藥物的關(guān)系及隨訪(fǎng)結果。

 

八、名詞解釋

 

類(lèi)錯誤(The Type error):錯誤的拒絕無(wú)效假設,常用α表示。

 

類(lèi)錯誤(The Type error):錯誤的不拒絕無(wú)效假設,常用β表示。

 

安全性數據集:安全性與耐受性評價(jià)時(shí),用于匯總的受試者集稱(chēng)為安


 

全性數據集。安全性數據集應包括所有隨機化后至少接受一次治療的受試

 

者。

 

等效性試驗(Equivalence Trial):是確認兩種或多種治療效果的差別大小在臨床上并無(wú)重要意義的試驗。通常顯示真正的處理差異是在臨床上可以接受的等效性的上下限之間。

 

多中心試驗(Multicentre Trial):多中心試驗系指由一個(gè)單位的主要研究者總負責,多個(gè)單位的研究者合作,按同一個(gè)試驗方案同時(shí)進(jìn)行的臨床試驗。

 

非劣效性試驗(Non-Inferiority Trial):是顯示試驗藥的治療效果在臨床上不劣于對照藥的試驗。

 

符合方案集(Per Protocol Set):又稱(chēng)有效病例、有效樣本、可評價(jià)病例樣本。是由充分依從于試驗方案的病例子集所產(chǎn)生的數據集,是全分析集的一個(gè)子集。依從性包括以下一些考慮,如:所接受的治療、主要指標測量的可行性以及未對試驗方案有大的違反等。

 

交互作用(Interaction):是指處理間的對比(如研究產(chǎn)品與對照之間的差異)依賴(lài)于另一因素(如中心)的情況。定量的交互作用是指對比差異的大小在因素的不同水平時(shí)不同;定性交互作用是指對比差異的方向至少在因素的一個(gè)水平上不同。

 

結轉(last observation carried forward):是對臨床試驗中有效性指標缺失值的一種估計方法,即采用缺失值之前最接近一次的觀(guān)察數據來(lái)代替缺失值。

 

盲態(tài)審核(Blind Review):在最后一份病例報告表輸入數據庫后,第一

次揭盲之前對數據保持盲態(tài)的預分析審核,以便對統計分析計劃作最后的決定。

 

偏倚(Bias):是指在設計臨床試驗方案、執行臨床試驗、分析評價(jià)臨床試驗結果時(shí),有關(guān)影響因素所致的系統誤差,致使療效或安全性評價(jià)偏離真值。

 

期中分析(Interim Analysis):是指正式完成臨床試驗前,按事先制訂的分析計劃,比較處理組間的有效性和安全性所作的分析。

 

全分析集(Full Analysis Set):是指盡可能接近符合意向性治療原則的理想的受試者集。該數據集是從所有隨機化的受試者中以最少的和合理的方法剔除受試者后得出的。

 

全局評價(jià)指標(Global Assessment Variable):為單一變量,是將客觀(guān)指標和研究者對病人的病情及其改變總的印象綜合起來(lái)所設定的指標,它通常是有序分類(lèi)指標(scale of ordered categorical ratings)。

 

試驗統計學(xué)專(zhuān)業(yè)人員(Trial Statistician):是指接受過(guò)專(zhuān)門(mén)培訓且有經(jīng)驗,可以執行本指導原則的生物統計學(xué)專(zhuān)業(yè)人員。

 

雙模擬(Double-Dummy):是在臨床試驗中,當兩種處理(如藥物的劑型、給藥方法等)不能做到相同時(shí),使試驗保持雙盲的一種技術(shù)。即為試驗藥與對照藥各準備一種安慰劑,以達到試驗組與對照組在用藥的外觀(guān)與給藥方法上的一致。

 

替代指標(Surrogate Variable: 是指在直接測定臨床效果不可能或不實(shí)際時(shí),用于間接反映臨床效果的觀(guān)察指標。

 

統計分析計劃(Statistical Analysis Plan):是包括比方案中描述的主要分

析特征更加技術(shù)性和更多詳細細節的文件,并且包括了對主要和次要變量

 

及其他數據進(jìn)行統計分析的詳細過(guò)程。

 

脫落(Drop out):是指由于任何原因不能繼續按試驗方案進(jìn)行到所要

 

求的最后一次隨訪(fǎng)的受試者。

 

意向性分析原則(Intention To Treat Principle):是指基于有治療意向的

 

受試者(即計劃好的治療)而不是實(shí)際給予治療的受試者進(jìn)行評價(jià)的處理

 

策略。是可以對結果做出評定的最好原則。其結果是隨機到每一個(gè)處理組

 

的病人即應作為該組的成員被隨訪(fǎng)、評價(jià)和分析,無(wú)論他們是否依從計劃

 

的處理過(guò)程。

 

優(yōu)效性試驗(Superiority Trial):是顯示試驗藥的治療效果優(yōu)于對照藥(安

 

慰劑或陽(yáng)性對照藥)的試驗。

 

九、參考文獻

 

1FDA Guideline for the Format and Content of The Clinical and

 

Statistical Sections of an Application 1988

 

2EMEA: Biostatistical Methodology in Clinical Trials 1993

 

3  MHLW Guideline  for  the  Statistical  Analysis  of  Clinical  Trial

 

1992

 

4ICH E9 STATISTICAL PRINCIPLES FOR CLINICAL TRIALS

 

1998

 

十、附錄十一、著(zhù)者

 

《化學(xué)藥物和生物制品臨床試驗的生物統計學(xué)技術(shù)指導原則》課題研究組


 

 

 




技術(shù)轉讓

關(guān)于我們

聯(lián)系我們

公司地址:泰安國家級高創(chuàng )中心孵化器西塔25-26樓

公司服務(wù)熱線(xiàn):

15665808888

Copyright @2018 -2021 Cld , All Rights Reserved; 山東特譜研發(fā)有限公司 ;  版權所有  魯ICP備18054903號-1

技術(shù)支持:泰安奇蟻科技 ;網(wǎng) 站地圖

掃描二維碼,添加聯(lián)系人
QQ號:4077103
客服中心
联系方式
15665808888
- 王經(jīng)理
掃描二維碼,添加微信
技术支持: 創(chuàng )建能為企業(yè)帶來(lái)訂單的網(wǎng)站 | 管理登录
seo seo