臨床試驗(yàn)除了遵循《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）以外，還必須事先應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)原理對(duì)試驗(yàn)相關(guān)的因素作出合理、有效的安排，最大限度地控制混雜與偏倚，減少試驗(yàn)誤差，提高試驗(yàn)質(zhì)量，并對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行科學(xué)的分析和合理的解釋，在保證試驗(yàn)結(jié)果科學(xué)、可信的同時(shí)，盡可能做到高效、快速、經(jīng)濟(jì)。因此，統(tǒng)計(jì)學(xué)是臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施和分析的有力工具，在藥物的臨床研發(fā)過程中發(fā)揮不可或缺的重要作用。

本指導(dǎo)原則以臨床試驗(yàn)的基本要求和統(tǒng)計(jì)學(xué)原理為核心，闡述統(tǒng)計(jì)學(xué)在臨床試驗(yàn)中的作用和地位，以及在試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段、試驗(yàn)實(shí)施階段和結(jié)果分析階段的統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮，旨在為藥品注冊(cè)申請(qǐng)人和臨床試驗(yàn)的研究者針對(duì)臨床研發(fā)中如何進(jìn)行設(shè)計(jì)、實(shí)施、分析和評(píng)價(jià)提供技術(shù)指導(dǎo)，以保證藥物臨床試驗(yàn)的科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)和規(guī)范。

本指導(dǎo)原則適用于以注冊(cè)為目的的藥物（化學(xué)藥物、生物制品、中藥民族藥和天然藥物）的確證性臨床試驗(yàn)，對(duì)探索性臨床試驗(yàn)以及上市后臨床試驗(yàn)也同樣具有指導(dǎo)意義。

二、臨床試驗(yàn)的總體考慮

（一）臨床研發(fā)規(guī)劃

藥物臨床試驗(yàn)的主要目標(biāo)是評(píng)價(jià)和確定受試藥物的風(fēng)險(xiǎn)/獲益比，同時(shí)也要確定可能從該藥獲益的特定適應(yīng)癥人群及適宜的用法與用量。為此，需要設(shè)計(jì)一系列的臨床試驗(yàn)，而每一個(gè)臨床試驗(yàn)都有其特定的目的，其設(shè)計(jì)、執(zhí)行和擬采用的分析方法等細(xì)節(jié)均應(yīng)在試驗(yàn)方案中予以明確。所以每個(gè)研究藥物都應(yīng)首先考慮其臨床研發(fā)的總體規(guī)劃。

創(chuàng)新藥物的臨床研發(fā)一般由Ⅰ期臨床試驗(yàn)開始，進(jìn)入Ⅱ期概念驗(yàn)證試驗(yàn)（Proof-Of-Concept，POC）和劑量探索（Dose Finding）試驗(yàn)，然后是Ⅲ期確證試驗(yàn)，每期試驗(yàn)由于研究目的的不同，可能包含著多個(gè)試驗(yàn)項(xiàng)目。臨床研發(fā)規(guī)劃就是這些試驗(yàn)研究的總體規(guī)劃。

在新藥申請(qǐng)時(shí)，應(yīng)當(dāng)清晰地描述該藥臨床研發(fā)規(guī)劃的主要內(nèi)容，以及每個(gè)臨床試驗(yàn)在其中的地位和作用。在解釋和評(píng)價(jià)受試藥物的總體證據(jù)時(shí)，通常需要把幾個(gè)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合分析。因此，同一臨床研發(fā)規(guī)劃中，不同臨床試驗(yàn)的多個(gè)方面應(yīng)該盡量采用相同的標(biāo)準(zhǔn)，如醫(yī)學(xué)編碼詞典、主要指標(biāo)的定義和測(cè)量時(shí)間點(diǎn)、對(duì)于方案違背的處理方式等等。在藥物的臨床研發(fā)規(guī)劃中應(yīng)預(yù)先闡明是否需要對(duì)涉及共同醫(yī)學(xué)問題的多個(gè)試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析（Meta-Analysis），并明確它們的設(shè)計(jì)共同點(diǎn)及關(guān)鍵統(tǒng)計(jì)問題。

（二）探索性試驗(yàn)和確證性試驗(yàn)

臨床試驗(yàn)的早期，需要進(jìn)行一系列的探索性試驗(yàn)，這些試驗(yàn)也應(yīng)有清晰和明確的目標(biāo)。探索性試驗(yàn)有時(shí)需要更為靈活可變的方法進(jìn)行設(shè)計(jì)并對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，以便根據(jù)逐漸積累的結(jié)果對(duì)后期的確證性試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供相應(yīng)的依據(jù)。雖然探索性試驗(yàn)對(duì)有效性的確證有參考價(jià)值，但不能作為證明有效性的關(guān)鍵性證據(jù)。臨床試驗(yàn)的后期，需要經(jīng)過確證性試驗(yàn)為評(píng)價(jià)藥物的有效性和安全性提供有力證據(jù)。確證性試驗(yàn)是一種事先提出假設(shè)并對(duì)其進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的試驗(yàn)，以說明所開發(fā)的藥物對(duì)臨床是有益的，一般為隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)。因此，對(duì)涉及藥物有效性和安全性的每一個(gè)關(guān)鍵性的問題都需要通過確證性試驗(yàn)予以充分的回答。

在確證性試驗(yàn)中，最關(guān)鍵的假設(shè)應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)主要目的產(chǎn)生。主要假設(shè)應(yīng)于試驗(yàn)開始前在試驗(yàn)方案中預(yù)先設(shè)定并于試驗(yàn)結(jié)束后嚴(yán)格按照預(yù)先設(shè)定的分析計(jì)劃完成假設(shè)檢驗(yàn)。除此之外，在試驗(yàn)方案中還應(yīng)闡明試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法、統(tǒng)計(jì)分析方法及相關(guān)理由。確證性試驗(yàn)對(duì)于試驗(yàn)方案和標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP）的嚴(yán)格遵從是非常重要的。如果在試驗(yàn)過程中對(duì)方案有不可避免的修訂，應(yīng)給予說明并記載。對(duì)方案修訂可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生的影響應(yīng)予以評(píng)估。

確證性試驗(yàn)還應(yīng)對(duì)試驗(yàn)藥物的療效進(jìn)行準(zhǔn)確的估計(jì)。對(duì)于藥物療效的說明除了需要證明關(guān)鍵假設(shè)的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義之外，還需要評(píng)估試驗(yàn)藥物療效具有臨床意義。

（三）觀察指標(biāo)

觀察指標(biāo)是指能反映臨床試驗(yàn)中藥物有效性和安全性的觀察項(xiàng)目。統(tǒng)計(jì)學(xué)中常將觀察指標(biāo)稱為變量。觀察指標(biāo)分為定量指標(biāo)和定性指標(biāo)。觀察指標(biāo)必須在研究方案中有明確的定義和可靠的依據(jù)，不允許隨意修改。

對(duì)于觀察指標(biāo)，在研究的設(shè)計(jì)階段，首先需要根據(jù)研究目的，嚴(yán)格定義與區(qū)分主要指標(biāo)和次要指標(biāo)，其次是根據(jù)主要指標(biāo)的性質(zhì)（定量或定性）和特征（一個(gè)或多個(gè)、單一指標(biāo)或復(fù)合指標(biāo)、臨床獲益或替代指標(biāo)、客觀/主觀指標(biāo)或全局評(píng)價(jià)指標(biāo)等），調(diào)整研究的統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)策略，以達(dá)到研究的預(yù)期目的。

1.主要指標(biāo)和次要指標(biāo)

主要指標(biāo)又稱主要終點(diǎn)，是與試驗(yàn)主要研究目的有本質(zhì)聯(lián)系的，能確切反映藥物有效性或安全性的觀察指標(biāo)。主要指標(biāo)應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康倪x擇易于量化、客觀性強(qiáng)、重復(fù)性高，并在相關(guān)研究領(lǐng)域已有公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)的指標(biāo)。

一般情況下，主要指標(biāo)僅為一個(gè)，用于評(píng)價(jià)藥物的療效或安全性。若一個(gè)主要指標(biāo)不足以說明藥物效應(yīng)時(shí)，可采用兩個(gè)或多個(gè)主要指標(biāo)。方案中應(yīng)詳細(xì)描述所關(guān)注的主要指標(biāo)的設(shè)計(jì)參數(shù)及其假設(shè)、總Ⅰ類錯(cuò)誤率和Ⅱ類錯(cuò)誤率的控制策略。主要指標(biāo)將用于臨床試驗(yàn)的樣本量估計(jì)，多個(gè)主要指標(biāo)的情況下，將制定對(duì)總Ⅰ類錯(cuò)誤概率的控制策略并保證研究有足夠的把握度。

主要指標(biāo)，包括其詳細(xì)定義、測(cè)量方法（若存在多種測(cè)量方法時(shí)，應(yīng)該選擇臨床相關(guān)性強(qiáng)、重要性高、客觀并切實(shí)可行的測(cè)量方法）、統(tǒng)計(jì)分析模型等，都必須在試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段充分考慮，并在試驗(yàn)方案中明確規(guī)定。方案中主要指標(biāo)在試驗(yàn)進(jìn)行過程中不得修改，若須做修改則應(yīng)在充分論證的基礎(chǔ)上謹(jǐn)慎行事，并在揭盲前完成，不允許揭盲后對(duì)主要指標(biāo)進(jìn)行任何修改。

次要指標(biāo)是與次要研究目的相關(guān)的效應(yīng)指標(biāo)，或與試驗(yàn)主要目的相關(guān)的支持性指標(biāo)。在試驗(yàn)方案中，也需明確次要指標(biāo)的定義，并對(duì)這些指標(biāo)在解釋試驗(yàn)結(jié)果時(shí)的作用以及相對(duì)重要性加以說明。一個(gè)臨床試驗(yàn)，可以設(shè)計(jì)多個(gè)次要指標(biāo)，但不宜過多，足以達(dá)到試驗(yàn)?zāi)康募纯伞?/span>

2.復(fù)合指標(biāo)

當(dāng)難以確定單一的主要指標(biāo)時(shí)，可按預(yù)先確定的計(jì)算方法，將多個(gè)指標(biāo)組合構(gòu)成一個(gè)復(fù)合指標(biāo)。臨床上采用的量表（如神經(jīng)、精神類、生活質(zhì)量量表等）就是一種復(fù)合指標(biāo)。將多個(gè)指標(biāo)組綜合成單一復(fù)合指標(biāo)的方法需在試驗(yàn)方案中詳細(xì)說明。主要指標(biāo)為復(fù)合指標(biāo)時(shí)，可以對(duì)復(fù)合指標(biāo)中有臨床意義的單個(gè)指標(biāo)進(jìn)行單獨(dú)的分析。

當(dāng)采用量表進(jìn)行療效評(píng)價(jià)（如精神類藥物、中藥、民族藥），應(yīng)該采用國際或領(lǐng)域內(nèi)公認(rèn)的量表。采用國外量表作為主要療效指標(biāo)時(shí)，由于可能存在語言、文化、生活習(xí)俗、宗教信仰等多方面的差異，需提供跨文化調(diào)適、翻譯對(duì)等性的研究結(jié)果；采用自制量表時(shí)，需提供效度、信度和反應(yīng)度（對(duì)疾病嚴(yán)重程度及其變化的區(qū)分程度）的研究結(jié)果。沒有對(duì)效度、信度和反應(yīng)度進(jìn)行過研究，或者效度、信度和反應(yīng)度都很低的量表不建議作為臨床試驗(yàn)的主要療效指標(biāo)。

3.全局評(píng)價(jià)指標(biāo)

全局評(píng)價(jià)指標(biāo)是將客觀指標(biāo)和研究者對(duì)受試者療效的總印象有機(jī)結(jié)合的綜合指標(biāo)，它通常是等級(jí)指標(biāo)，其判斷等級(jí)的依據(jù)和理由應(yīng)在試驗(yàn)方案中明確。全局評(píng)價(jià)指標(biāo)可以評(píng)價(jià)某個(gè)治療的總體有效性或安全性，帶有一定的主觀成份，因此，其中的客觀指標(biāo)常被作為重要的指標(biāo)進(jìn)行單獨(dú)分析。

以全局評(píng)價(jià)指標(biāo)為主要指標(biāo)時(shí)，應(yīng)該在方案中考慮：該全局評(píng)價(jià)指標(biāo)與主要研究目的臨床相關(guān)性、信度和效度、等級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和單項(xiàng)缺失時(shí)的估計(jì)方法。不建議將“綜合療效和安全性”的全局評(píng)價(jià)指標(biāo)作為臨床試驗(yàn)的主要指標(biāo)，因?yàn)檫@樣會(huì)掩蓋藥物之間在療效和安全性方面的重要差異，從而導(dǎo)致決策失誤。

4.替代指標(biāo)

替代指標(biāo)是指在直接評(píng)價(jià)臨床獲益不可行時(shí)，用于間接反映臨床獲益的觀察指標(biāo)。例如降壓藥物的臨床獲益，常被認(rèn)為是降低或延遲“終點(diǎn)事件”（心腦血管事件）的發(fā)生，但若要評(píng)價(jià)“終點(diǎn)事件”發(fā)生率，需要長時(shí)間的觀察。在實(shí)際中，降壓藥的臨床試驗(yàn)，采用替代指標(biāo)“血壓降低值/血壓達(dá)標(biāo)”來評(píng)價(jià)藥物的療效，因?yàn)榕R床研究和流行病學(xué)業(yè)已證實(shí)：將“血壓”控制在正常范圍內(nèi)，可以降低“終點(diǎn)事件”的發(fā)生。

一個(gè)指標(biāo)能否成為臨床獲益的替代指標(biāo)，需要考察：1）指標(biāo)與臨床獲益的關(guān)聯(lián)性和生物學(xué)合理性；2）在流行病學(xué)研究中該指標(biāo)對(duì)臨床結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值；3）臨床試驗(yàn)的證據(jù)顯示藥物對(duì)該指標(biāo)的影響程度與藥物對(duì)臨床結(jié)局的影響程度一致。

選擇替代指標(biāo)為主要指標(biāo)，可以縮短臨床試驗(yàn)期限，但也存在一定的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是“新”替代指標(biāo)。藥物在替代指標(biāo)上的優(yōu)良表現(xiàn)并不一定代表藥物對(duì)受試者具有長期的臨床獲益，藥物在替代指標(biāo)上的不良表現(xiàn)也不一定表示沒有臨床獲益。例如，在抗腫瘤藥物早期臨床試驗(yàn)中，“無進(jìn)展生存時(shí)間”等指標(biāo)被作為“總生存時(shí)間”的替代指標(biāo)被廣泛使用，但其與總生存時(shí)間的關(guān)聯(lián)性在不同的腫瘤臨床試驗(yàn)中程度不一，因此仍需強(qiáng)調(diào)Ⅲ期臨床研究中，采用臨床終點(diǎn)的重要性。

5.定性指標(biāo)

在某些臨床試驗(yàn)中，有時(shí)需要將定量指標(biāo)根據(jù)一定的標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)換為等級(jí)指標(biāo)、或?qū)⒌燃?jí)指標(biāo)轉(zhuǎn)化為定性指標(biāo)，如：用藥后血壓降低到“140/90mmHg”以下、糖化血紅蛋白降低到7.0%以下的受試者比例（達(dá)標(biāo)率）。定量或等級(jí)指標(biāo)轉(zhuǎn)換定性指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)該具有臨床意義、為相關(guān)領(lǐng)域公認(rèn)、并在試驗(yàn)方案中明確規(guī)定。由于將定量指標(biāo)轉(zhuǎn)換為定性指標(biāo)會(huì)損失部分信息導(dǎo)致檢驗(yàn)效能的降低，在樣本量計(jì)算時(shí)需加以考慮。如方案定義主要指標(biāo)為定量指標(biāo)轉(zhuǎn)化的定性指標(biāo)時(shí)，則研究結(jié)論應(yīng)主要依據(jù)該定性指標(biāo)，而不是其所源于的定量指標(biāo)。

（四）偏倚的控制

偏倚又稱偏性，是臨床試驗(yàn)在設(shè)計(jì)、執(zhí)行、測(cè)量、分析過程中產(chǎn)生的、可干擾療效和安全性評(píng)價(jià)的系統(tǒng)誤差。在臨床試驗(yàn)中，偏倚包括各種類型的對(duì)研究方案的違背與偏離。由于偏倚會(huì)影響療效、安全性評(píng)價(jià)結(jié)果，甚至影響臨床試驗(yàn)結(jié)論的正確性，因此在臨床試驗(yàn)的全過程中均須控制偏倚的發(fā)生。隨機(jī)化和盲法是控制偏倚的重要措施。

1.隨機(jī)化

隨機(jī)化是臨床試驗(yàn)的基本原則，也是療效和安全性評(píng)價(jià)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的基礎(chǔ)。

臨床試驗(yàn)中隨機(jī)化原則是指臨床試驗(yàn)中每位受試者均有同等的機(jī)會(huì)被分配到試驗(yàn)組或?qū)φ战M中的實(shí)施過程或措施，隨機(jī)化過程不受研究者和/或受試者主觀意愿的影響。隨機(jī)化的目的是使各種影響因素（包括已知和未知的因素）在處理組間的分布趨于相似。隨機(jī)化與盲法相結(jié)合，可有效避免處理分組的可預(yù)測(cè)性，控制對(duì)受試者分組的選擇偏倚。臨床試驗(yàn)的隨機(jī)化的方法，一般采用區(qū)組隨機(jī)化法和/或分層隨機(jī)化法。

如果受試者的入組時(shí)間較長，區(qū)組隨機(jī)化是臨床試驗(yàn)所必須的，這樣有助于減少季節(jié)、疾病流行等客觀因素對(duì)療效評(píng)價(jià)的影響，也可減少因方案修訂（如入選標(biāo)準(zhǔn)的修訂）所造成的組間受試者的差異。區(qū)組的大小要適當(dāng)，太大易造成組間不均衡，太小則易造成同一區(qū)組內(nèi)受試者分組的可猜測(cè)性。研究者及其相關(guān)人員，應(yīng)該對(duì)區(qū)組長度保持盲態(tài)，這在開放的臨床試驗(yàn)中尤為重要。也可設(shè)定2個(gè)或多個(gè)區(qū)組長度，或采用中央隨機(jī)化系統(tǒng)以盡可能減少分組的可預(yù)測(cè)性。

如果藥物的效應(yīng)會(huì)受到一些預(yù)后因素（如受試者的病理診斷、年齡、性別、疾病的嚴(yán)重程度、生物標(biāo)記物等）的影響時(shí)，可采用分層隨機(jī)化，以保持層內(nèi)的組間均衡性。

當(dāng)需要考慮多個(gè)分層因素，如腫瘤類臨床試驗(yàn)，需考慮年齡、病理類型、基線水平等因素，采用分層隨機(jī)化，可能導(dǎo)致試驗(yàn)無法進(jìn)行，此時(shí)可采用“動(dòng)態(tài)隨機(jī)”使被控制的預(yù)后因素組間有良好的均衡性。在動(dòng)態(tài)隨機(jī)化中，已入組的受試者特征將影響下一個(gè)受試者的分組，系統(tǒng)將根據(jù)各層面上的組間均衡性決定受試者的隨機(jī)化組別。

盡管“動(dòng)態(tài)隨機(jī)”可以實(shí)現(xiàn)多分層因素下的隨機(jī)化，但不建議設(shè)計(jì)過多的分層因素，因?yàn)檫^多的分層因素可能造成其他因素在處理組間的不均衡，建議分層因素一般不宜超過3個(gè)。臨床試驗(yàn)中通常采用區(qū)組隨機(jī)化的方法，如采用動(dòng)態(tài)隨機(jī)化，被控制的因素應(yīng)包括在主要指標(biāo)分析模型中，用以控制混雜因素對(duì)主要指標(biāo)評(píng)價(jià)的影響。特別指出的是在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，應(yīng)避免使用基于主要指標(biāo)觀察結(jié)果的動(dòng)態(tài)隨機(jī)化。

隨機(jī)化的方法和過程包括隨機(jī)分配表的產(chǎn)生方法、隨機(jī)分配遮蔽的措施、隨機(jī)分配執(zhí)行的人員分工等，應(yīng)在試驗(yàn)方案中闡明，但使人容易猜測(cè)分組的隨機(jī)化的細(xì)節(jié)（如區(qū)組長度等）不應(yīng)包含在試驗(yàn)方案中。在臨床試驗(yàn)中，隨機(jī)分配表應(yīng)該是一份獨(dú)立的文件，以記錄受試者的處理（或處理順序）安排。隨機(jī)分配表應(yīng)具有重現(xiàn)性，即可以根據(jù)種子數(shù)、分層因素、區(qū)組長度重新產(chǎn)生相同的隨機(jī)分配表。試驗(yàn)用藥物將根據(jù)隨機(jī)分配表進(jìn)行編碼，在臨床操作中，要求研究者嚴(yán)格按照入組受試者的隨機(jī)分配結(jié)果及藥物編碼分配藥物，任何偏離，都應(yīng)該如實(shí)記錄，以待數(shù)據(jù)分析前進(jìn)行評(píng)估。值得注意的是動(dòng)態(tài)隨機(jī)化中的隨機(jī)表僅僅起到遮蔽作用，真正的隨機(jī)分配表是由動(dòng)態(tài)隨機(jī)化系統(tǒng)根據(jù)已入組的受試者信息采用最小隨機(jī)化原理產(chǎn)生的，因此隨機(jī)化系統(tǒng)中的隨機(jī)分配表應(yīng)作為獨(dú)立文件在申報(bào)資料中提交。

2.盲法

臨床試驗(yàn)的偏倚可能來自于臨床試驗(yàn)的各個(gè)階段、各方面人員。由于對(duì)隨機(jī)化分組信息的知曉，研究者可能選擇性入組受試者，受試者可能受到主觀因素的影響，可能產(chǎn)生療效與安全性的評(píng)價(jià)偏倚或選擇性確定分析人群等。盲法是控制臨床試驗(yàn)中因“知曉隨機(jī)化分組信息”而產(chǎn)生的偏倚的重要措施之一，目的是達(dá)到臨床試驗(yàn)中的各方人員對(duì)隨機(jī)化處理分組的不可預(yù)測(cè)性。

根據(jù)設(shè)盲程度的不同，盲法分為雙盲、單盲和非盲（開放）。在雙盲臨床試驗(yàn)中，受試者、研究者（對(duì)受試者進(jìn)行篩選的人員、終點(diǎn)評(píng)價(jià)人員以及對(duì)方案依從性評(píng)價(jià)人員）、與臨床有關(guān)的申辦方人員對(duì)處理分組均應(yīng)處于盲態(tài)；單盲臨床試驗(yàn)中，僅受試者或研究者一方對(duì)處理分組處于盲態(tài)；開放性臨床試驗(yàn)中，所有人員都可能知道處理分組信息。臨床試驗(yàn)的設(shè)盲程度，應(yīng)綜合考慮藥物的應(yīng)用領(lǐng)域、評(píng)價(jià)指標(biāo)和可行性，應(yīng)盡可能采用雙盲試驗(yàn)。當(dāng)雙盲難度大、可行性較差，可考慮單盲臨床試驗(yàn)，甚至開放性研究。一般情況下，神經(jīng)、精神類藥物的臨床試驗(yàn)采用量表評(píng)價(jià)效應(yīng)、用于緩解癥狀（過敏性鼻炎、疼痛等）的藥物或以“受試者自我評(píng)價(jià)”等主觀指標(biāo)為主要指標(biāo)的臨床試驗(yàn)、以安慰劑為對(duì)照的臨床試驗(yàn)，均應(yīng)采用“雙盲”；在一些以臨床終點(diǎn)（如死亡）為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的臨床試驗(yàn)中（抗腫瘤藥物），也可以接受開放性研究。

雙盲的臨床試驗(yàn)，要求試驗(yàn)藥和對(duì)照藥（包括安慰劑）在外觀（劑型、形狀、顏色、氣味）上的一致性；如果試驗(yàn)藥與對(duì)照藥在用藥方式有差異，還需要做到試驗(yàn)組與對(duì)照組在藥物使用上的一致性。若要達(dá)到雙盲的目的，可采用雙模擬技術(shù)。在使用雙模擬技術(shù)的臨床試驗(yàn)中，受試者的用藥次數(shù)與用藥量將會(huì)增加，可能導(dǎo)致用藥依從性的降低。

若雙盲實(shí)施起來有相當(dāng)?shù)睦щy或根本不可行時(shí)（例如，手術(shù)治療與藥物治療的對(duì)比研究；不同藥物在劑型、外觀或用法上存在很大的差異；因中藥組方不同導(dǎo)致氣味上的差異等），可以采用單盲或開放性臨床試驗(yàn)，其理由必須在方案中詳細(xì)說明，而且尤為重要的是這種信息的知曉不得影響受試者分配入組的隨機(jī)性，方案中還須有控制偏倚的具體措施，例如采用客觀的主要指標(biāo)，或采用中央隨機(jī)化系統(tǒng)管理受試者的入組，或參與療效與安全性評(píng)價(jià)的研究者在試驗(yàn)過程中盡量處于盲態(tài)等。

無論是雙盲、單盲臨床試驗(yàn)，盲態(tài)的執(zhí)行（隨機(jī)化分配表的產(chǎn)生、保存以及釋放）應(yīng)該有標(biāo)準(zhǔn)操作程序進(jìn)行規(guī)范，且在方案中明確規(guī)定破盲人員的范圍。即使是開放性臨床試驗(yàn)，研究相關(guān)人員也應(yīng)盡可能保持盲態(tài)。方案中應(yīng)該規(guī)定隨機(jī)分配表的釋放條件與流程。隨機(jī)分配表釋放的基本條件為：已完成數(shù)據(jù)庫的鎖定和分析人群及統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃的確定工作。

三、試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本考慮

（一）試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本類型

1.平行組設(shè)計(jì)

平行組設(shè)計(jì)是最常用的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型，可為試驗(yàn)藥設(shè)置一個(gè)或多個(gè)對(duì)照組，試驗(yàn)藥也可設(shè)多個(gè)劑量組。對(duì)照組可分為陽性或陰性對(duì)照。陽性對(duì)照一般采用按所選適應(yīng)癥的當(dāng)前公認(rèn)的有效藥物，陰性對(duì)照一般采用安慰劑，但必須符合倫理學(xué)要求。試驗(yàn)藥設(shè)一個(gè)或多個(gè)劑量組完全取決于試驗(yàn)的目的。

2.交叉設(shè)計(jì)

交叉設(shè)計(jì)是按事先設(shè)計(jì)好的試驗(yàn)次序，在各個(gè)時(shí)期對(duì)受試者逐一實(shí)施各種處理，以比較各處理間的差異。交叉設(shè)計(jì)是將自身比較和組間比較設(shè)計(jì)思路綜合應(yīng)用的一種設(shè)計(jì)方法，它可以較好地控制個(gè)體間的差異，以減少受試者人數(shù)。

最簡(jiǎn)單的交叉設(shè)計(jì)是2種藥物2個(gè)階段的形式，又稱2×2交叉設(shè)計(jì)，對(duì)每個(gè)受試者安排兩個(gè)試驗(yàn)階段，分別接受A、B兩種試驗(yàn)用藥物，而第一階段接受何種試驗(yàn)用藥物是隨機(jī)確定的，第二階段必須接受與第一階段不同的另一種試驗(yàn)用藥物。因此，每個(gè)受試者接受的藥物可能是先A后B（AB順序），也可能是先B后A（BA順序），故這種試驗(yàn)又簡(jiǎn)記為AB/BA交叉試驗(yàn)。兩階段交叉試驗(yàn)中，每個(gè)受試者需經(jīng)歷如下幾個(gè)試驗(yàn)過程，即準(zhǔn)備階段、第一試驗(yàn)階段、洗脫期和第二試驗(yàn)階段。

每個(gè)試驗(yàn)階段的用藥對(duì)后一階段的延滯作用稱為延滯效應(yīng)。前個(gè)試驗(yàn)階段后需安排足夠長的洗脫期或有效的洗脫手段，以消除其延滯效應(yīng)。采用交叉設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)考慮延滯效應(yīng)對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析評(píng)價(jià)的影響。

2×2交叉設(shè)計(jì)難以區(qū)分延滯效應(yīng)與時(shí)期-藥物的交互作用。如需進(jìn)一步分析和評(píng)價(jià)延滯效應(yīng)，則可考慮采用2個(gè)處理多個(gè)階段的交叉設(shè)計(jì)（例如：2×4的ABBA/BAAB交叉設(shè)計(jì)）。

多種藥物多個(gè)階段的交叉設(shè)計(jì)也是經(jīng)常用到的，例如：3×3交叉設(shè)計(jì)，即3種處理（A、B、C）、3個(gè)階段、6種順序（ABC/BCA/CAB/ACB/CBA/BAC）的交叉設(shè)計(jì)。

由于每個(gè)受試者接受了所有處理組的治療，提供了多個(gè)處理的效應(yīng)，因此交叉試驗(yàn)中應(yīng)盡量避免受試者的失訪。

3.析因設(shè)計(jì)

析因設(shè)計(jì)是通過試驗(yàn)用藥物劑量的不同組合，對(duì)兩個(gè)或多個(gè)試驗(yàn)用藥物同時(shí)進(jìn)行評(píng)價(jià)，不僅可檢驗(yàn)每個(gè)試驗(yàn)用藥物各劑量間的差異，而且可以檢驗(yàn)各試驗(yàn)用藥物間是否存在交互作用，或探索兩種藥物不同劑量的適當(dāng)組合，常用于復(fù)方研究。析因設(shè)計(jì)時(shí)需考慮兩種藥物高劑量組合可能帶來的毒副反應(yīng)。

如果試驗(yàn)的樣本量是基于檢驗(yàn)主效應(yīng)的目的而計(jì)算的，關(guān)于交互作用的假設(shè)檢驗(yàn)，其檢驗(yàn)效能往往是不足的。

（二）多中心試驗(yàn)

多中心試驗(yàn)系指由一個(gè)單位的主要研究者總負(fù)責(zé)，多個(gè)單位的研究者參與，按同一個(gè)試驗(yàn)方案同時(shí)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。多中心試驗(yàn)可以在較短的時(shí)間內(nèi)入選所需的病例數(shù)，且入選的病例范圍廣，臨床試驗(yàn)的結(jié)果更具代表性。但影響因素亦隨之更趨復(fù)雜。

多中心試驗(yàn)必須遵循同一個(gè)試驗(yàn)方案在統(tǒng)一的組織領(lǐng)導(dǎo)下完成整個(gè)試驗(yàn)。各中心試驗(yàn)組和對(duì)照組病例數(shù)的比例應(yīng)與總樣本的比例大致相同。多中心試驗(yàn)要求試驗(yàn)前對(duì)人員統(tǒng)一培訓(xùn)，試驗(yàn)過程要有良好的質(zhì)控措施。當(dāng)主要指標(biāo)易受主觀影響時(shí)，需進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)并進(jìn)行一致性評(píng)估。當(dāng)主要指標(biāo)在各中心的實(shí)驗(yàn)室的檢驗(yàn)結(jié)果有較大差異或參考值范圍不同時(shí)，應(yīng)采取相應(yīng)的措施進(jìn)行校正或標(biāo)化以保證其可比性，如采用中心實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)等。如預(yù)期多中心間檢驗(yàn)結(jié)果有較大差異，應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案中預(yù)先規(guī)定可能采用的差異性的檢驗(yàn)及校正方法。

在多中心臨床試驗(yàn)中，可按中心分層隨機(jī)；當(dāng)中心數(shù)較多且每個(gè)中心的病例數(shù)較少時(shí)，可不按中心分層。

國際多中心試驗(yàn)可視為一種特殊形式的多中心試驗(yàn)，在不同國家或地區(qū)所觀察的試驗(yàn)結(jié)果可能作為相應(yīng)國家或地區(qū)藥品注冊(cè)申請(qǐng)的重要依據(jù)。在這種特殊的需求下，國家或地區(qū)間的臨床實(shí)踐差異有可能對(duì)臨床結(jié)果的解讀產(chǎn)生較大的影響。在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)提前對(duì)這種差異進(jìn)行預(yù)估，并在臨床試驗(yàn)方案中對(duì)將采用的分析不同國家地區(qū)結(jié)果差異性/一致性的統(tǒng)計(jì)方法做預(yù)先規(guī)定。常用的一致性的評(píng)價(jià)方法有（但不限于）以國家或地區(qū)為預(yù)設(shè)亞組的亞組分析，或采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)分析模型等。當(dāng)單獨(dú)以某特定國家或地區(qū)試驗(yàn)數(shù)據(jù)作為主要注冊(cè)申請(qǐng)依據(jù)時(shí)，應(yīng)說明樣本量能夠合理的支持相對(duì)應(yīng)的安全性及有效性的評(píng)價(jià)。

（三）比較的類型

臨床試驗(yàn)中比較的類型，按統(tǒng)計(jì)學(xué)中的假設(shè)檢驗(yàn)可分為優(yōu)效性檢驗(yàn)、等效性檢驗(yàn)和非劣效性檢驗(yàn)。在臨床試驗(yàn)方案中，需要明確試驗(yàn)的目的和比較的類型。

優(yōu)效性檢驗(yàn)的目的是顯示試驗(yàn)藥的治療效果優(yōu)于對(duì)照藥，包括：試驗(yàn)藥是否優(yōu)于安慰劑；試驗(yàn)藥是否優(yōu)于陽性對(duì)照藥；或劑量間效應(yīng)的比較。等效性檢驗(yàn)的目的是確證兩種或多種治療的效果差別大小在臨床上并無重要意義，即試驗(yàn)藥與陽性對(duì)照藥在療效上相當(dāng)。而非劣效性檢驗(yàn)?zāi)康氖谴_證試驗(yàn)藥的療效如果在臨床上低于陽性對(duì)照藥，其差異也是在臨床可接受范圍內(nèi)。

在顯示后兩種目的試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，陽性對(duì)照藥的選擇要慎重。所選陽性對(duì)照藥需是已廣泛應(yīng)用的、對(duì)相應(yīng)適應(yīng)癥的療效和用量已被證實(shí)，使用它可以有把握地期望在目前試驗(yàn)中表現(xiàn)出相似的效果；陽性對(duì)照藥原有的用法與用量不得任意改動(dòng)。陽性藥物選擇時(shí)應(yīng)考慮以下兩個(gè)方面：

1.陽性對(duì)照有效性的既有證據(jù)

陽性對(duì)照效應(yīng)來源于文獻(xiàn)報(bào)道的有良好試驗(yàn)設(shè)計(jì)的試驗(yàn)結(jié)果，這些歷史試驗(yàn)已明確顯示本次非劣效試驗(yàn)中采用的陽性對(duì)照或與其類似的藥物優(yōu)于安慰劑，且隨時(shí)間遷移，陽性對(duì)照的療效基本維持穩(wěn)定。根據(jù)這些試驗(yàn)結(jié)果可以可靠地估計(jì)出陽性對(duì)照的效應(yīng)大小。陽性對(duì)照的效應(yīng)量是非劣效試驗(yàn)的關(guān)鍵設(shè)計(jì)參數(shù)（用以確定非劣效界值），既不能用歷史研究中最好的療效作為其效應(yīng)量的估計(jì)，也不能僅用薈萃分析的點(diǎn)估計(jì)作為效應(yīng)量的估計(jì)，效應(yīng)量估計(jì)時(shí)要充分考慮歷史研究間的變異。

2.陽性對(duì)照藥物效應(yīng)的穩(wěn)定性

陽性對(duì)照效應(yīng)的估計(jì)來源于歷史研究，雖然考慮了歷史研究間的變異，但仍有歷史局限性，受到很多因素諸如當(dāng)時(shí)的受試人群、合并用藥、療效指標(biāo)的定義與判定、陽性對(duì)照的劑量、耐藥性以及統(tǒng)計(jì)分析方法等的影響。因此，采用非劣效試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)要盡可能地確保本次臨床試驗(yàn)在以上提及的諸多因素方面與歷史研究一致。另外非劣效/等效性設(shè)計(jì)，良好的偏倚控制和質(zhì)量控制是此類設(shè)計(jì)的關(guān)鍵。因此，在試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施階段都應(yīng)該提高試驗(yàn)質(zhì)量要求，只有高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)才能保證非劣效/等效臨床試驗(yàn)的檢定靈敏度。

進(jìn)行等效性檢驗(yàn)或非劣效性檢驗(yàn)時(shí)，需預(yù)先確定一個(gè)等效界值（上限和下限）或非劣效界值（上限或下限），這個(gè)界值應(yīng)不超過臨床上能接受的最大差別范圍，并且應(yīng)當(dāng)小于陽性對(duì)照藥與安慰劑的優(yōu)效性試驗(yàn)所觀察到的差異。非劣效界值確定一般采用兩步法，M₁是陽性對(duì)照扣去了安慰劑效應(yīng)的絕對(duì)療效的保守估計(jì)，一般借助薈萃分析法并考慮歷史試驗(yàn)間的變異后確定；M₂是非劣效界值，其確定要結(jié)合臨床具體情況，在考慮保留陽性對(duì)照療效的適當(dāng)比例f后，由統(tǒng)計(jì)專家和臨床醫(yī)學(xué)專家共同確定。在等效界值的確定中，可以用類似的方法確定下限和上限。從技術(shù)層面講，等效性檢驗(yàn)雙側(cè)置信區(qū)間等同于兩個(gè)同時(shí)進(jìn)行的單側(cè)假設(shè)檢驗(yàn)，而非劣效檢驗(yàn)是單側(cè)檢驗(yàn)。非劣效/等效檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)推斷一般采用置信區(qū)間法。值得注意的是兩組之間差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義并不能得出兩組等效或非劣的結(jié)論。

（四）樣本量

臨床試驗(yàn)中所需的樣本量應(yīng)具有足夠大的統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)把握度，以確保對(duì)所提出的問題給予一個(gè)可靠的回答，同時(shí)也應(yīng)綜合考慮監(jiān)管部門對(duì)樣本量的最低要求。樣本的大小通常以試驗(yàn)的主要療效指標(biāo)來確定，如果需要同時(shí)考慮主要療效指標(biāo)外的其他指標(biāo)時(shí)（如安全性指標(biāo)或重要的次要指標(biāo)），應(yīng)明確說明其合理性。一般來說，在樣本量的確定中應(yīng)該說明以下相關(guān)因素，包括設(shè)計(jì)的類型、主要療效指標(biāo)的明確定義（如在降壓藥的臨床試驗(yàn)中應(yīng)明確說明主要指標(biāo)是從基線到終點(diǎn)的血壓改變值，或試驗(yàn)終點(diǎn)的血壓達(dá)標(biāo)率）、臨床上認(rèn)為有意義的差值、檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量、檢驗(yàn)假設(shè)中的原假設(shè)和備擇假設(shè)、Ⅰ類和Ⅱ類錯(cuò)誤率以及處理脫落和方案違背的比例等。在以事件發(fā)生時(shí)間為主要療效指標(biāo)的生存分析中，可以根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)把握度直接得到試驗(yàn)所需事件數(shù)。在此情況下需要根據(jù)事件發(fā)生率，入組速度以及隨訪時(shí)間推算試驗(yàn)所需樣本量。

樣本量的具體計(jì)算方法以及計(jì)算過程中所需用到的主要指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)參數(shù)（如均值、方差、事件發(fā)生率、療效差值等）的估計(jì)值應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案中列出，同時(shí)需要明確這些估計(jì)值的來源依據(jù)。在確證性臨床試驗(yàn)中，一般只有一個(gè)主要療效指標(biāo)，參數(shù)的確定主要依據(jù)已發(fā)表的資料或探索性試驗(yàn)的結(jié)果來估算，其中所預(yù)期療效差值還應(yīng)大于或等于在醫(yī)學(xué)實(shí)踐中被認(rèn)為是具有臨床意義的差異。需要強(qiáng)調(diào)的是，計(jì)劃中的試驗(yàn)應(yīng)與前期試驗(yàn)或文獻(xiàn)中的試驗(yàn)具有一致的試驗(yàn)設(shè)計(jì)和目標(biāo)人群。如果不完全一致，需對(duì)相應(yīng)統(tǒng)計(jì)量的估值進(jìn)行調(diào)整。Ⅰ類錯(cuò)誤概率一般設(shè)定為雙側(cè) 0.05。在非劣效檢驗(yàn)等單側(cè)檢驗(yàn)中，I類錯(cuò)誤概率一般設(shè)定為0.025。此外，如果試驗(yàn)設(shè)計(jì)中存在多重性的問題時(shí)，應(yīng)考慮對(duì)I類錯(cuò)誤概率進(jìn)行必要的控制，以保證試驗(yàn)的總體I類錯(cuò)誤概率不超過預(yù)設(shè)值。Ⅱ類錯(cuò)誤概率一般情況下設(shè)定為不大于0.2，在探索性試驗(yàn)中可適當(dāng)放寬。

通過估計(jì)得到的試驗(yàn)所需樣本量一般僅針對(duì)試驗(yàn)中指定的主要指標(biāo)的主要分析（相對(duì)其他分析如敏感性分析或亞組分析而言）。在一個(gè)以“全分析集（Full Analysis Set，簡(jiǎn)稱FAS）”為主要分析的試驗(yàn)中，應(yīng)考慮統(tǒng)計(jì)參數(shù)估計(jì)值所依據(jù)的前期試驗(yàn)或資料是否使用了相同的分析集或者具有相似的脫落率及方案違背率�？紤]到脫落患者或違背方案者對(duì)療效的稀釋效應(yīng)，全分析集的療效往往小于符合方案集。此外，在全分析集中也常會(huì)觀測(cè)到比符合方案集更大的變異。

另外，等效或非劣效試驗(yàn)中通常事先假設(shè)試驗(yàn)組與對(duì)照組療效相同而進(jìn)行樣本量估算，當(dāng)試驗(yàn)組的真實(shí)療效差于陽性對(duì)照組時(shí)則試驗(yàn)的檢驗(yàn)把握度將低于設(shè)定目標(biāo)。

（五）適應(yīng)性設(shè)計(jì)

適應(yīng)性設(shè)計(jì)（Adaptive Design）是指事先在方案中計(jì)劃的在臨床試驗(yàn)進(jìn)行過程中利用累積到的數(shù)據(jù)，在不影響試驗(yàn)的完整性和合理性的前提下，對(duì)試驗(yàn)的一個(gè)或多個(gè)方面進(jìn)行修改的一種設(shè)計(jì)。

好的適應(yīng)性設(shè)計(jì)可以加快藥物研發(fā)的速度，或更有效地利用研發(fā)資源。但適應(yīng)性設(shè)計(jì)要特別考慮：（1）試驗(yàn)的修改是否會(huì)引起Ⅰ類錯(cuò)誤增大；（2）試驗(yàn)的修改是否導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果難于解釋。因此，無論對(duì)試驗(yàn)進(jìn)行何種修改, 其修改計(jì)劃和分析策略必須在試驗(yàn)數(shù)據(jù)揭盲之前在試驗(yàn)方案中進(jìn)行明確嚴(yán)謹(jǐn)?shù)谋硎�。在適應(yīng)性設(shè)計(jì)計(jì)劃的期中分析中，保持申辦者和研究者的盲態(tài)非常重要，通常需要一個(gè)獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)（Independent Data Monitoring Committee，IDMC）來通知申辦者是否按照事先擬定的方案修改進(jìn)一步進(jìn)行試驗(yàn)。

適應(yīng)性設(shè)計(jì)有多種可能，包括：（1）試驗(yàn)組和對(duì)照組入組分配方式的改變，如由固定區(qū)組分配變更為動(dòng)態(tài)隨機(jī)入組分配；（2）入組人數(shù)的改變，如樣本量的重新計(jì)算；（3）試驗(yàn)終止條件的改變，如根據(jù)期中分析結(jié)果提示有效或無效性而提前終止試驗(yàn)；（4）或其他設(shè)計(jì)方法（如臨床終點(diǎn)，統(tǒng)計(jì)方法）的改變。目前應(yīng)用的適應(yīng)性設(shè)計(jì)中，成組序貫試驗(yàn)和盲態(tài)下樣本量的重新計(jì)算被認(rèn)為是在理論和實(shí)踐中比較廣泛被接受的。而其他的諸多設(shè)計(jì)對(duì)于深入認(rèn)識(shí)試驗(yàn)結(jié)果的影響因素或提高研究效率（如富集設(shè)計(jì)）是有幫助的，但對(duì)于非盲態(tài)下改變臨床終點(diǎn)或受試人群等適應(yīng)性設(shè)計(jì)，由于可能引入偏倚而影響對(duì)結(jié)論的判斷，故不宜應(yīng)用于確證性試驗(yàn)中，可在早期探索性試驗(yàn)中使用。

1.成組序貫設(shè)計(jì)

成組序貫設(shè)計(jì)常用于有期中分析的臨床試驗(yàn)中。適用于下列三種情況：（1）懷疑試驗(yàn)藥物有較高的不良反應(yīng)發(fā)生率，采用成組序貫設(shè)計(jì)可以較早終止試驗(yàn)；（2）試驗(yàn)藥療效較差，采用成組序貫設(shè)計(jì)可以因無效較早終止試驗(yàn)；（3）試驗(yàn)藥與對(duì)照藥的療效相差較大，但病例稀少，或臨床觀察時(shí)間過長�？梢�，成組序貫設(shè)計(jì)一般用于創(chuàng)新藥物的臨床試驗(yàn)，而不用于仿制藥的臨床試驗(yàn)。

成組序貫設(shè)計(jì)是把整個(gè)試驗(yàn)分成若干個(gè)連貫的分析段，每個(gè)分析段病例數(shù)可以相等也可以不等，但試驗(yàn)組與對(duì)照組的病例數(shù)比例與總樣本中的比例相同。每完成一個(gè)分析段，即對(duì)主要指標(biāo)（包括有效性和/或安全性）進(jìn)行分析，一旦可以做出結(jié)論即停止試驗(yàn)，否則繼續(xù)進(jìn)行。如果到最后一個(gè)分析段仍不拒絕無效假設(shè)，則作為差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義而結(jié)束試驗(yàn)。

成組序貫設(shè)計(jì)的優(yōu)點(diǎn)是當(dāng)試驗(yàn)藥與對(duì)照藥間確實(shí)存在差異時(shí)，或試驗(yàn)藥與對(duì)照藥不可能達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，可較早地得到結(jié)論，從而縮短試驗(yàn)周期。

成組序貫設(shè)計(jì)的盲底要求一次產(chǎn)生，分批揭盲。由于多次重復(fù)進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)會(huì)使I類錯(cuò)誤增加，故需對(duì)每次檢驗(yàn)的名義水準(zhǔn)進(jìn)行調(diào)整，以控制總的I類錯(cuò)誤率不超過預(yù)先設(shè)定的水準(zhǔn)（比如α=0.05）。試驗(yàn)設(shè)計(jì)中需明確α消耗函數(shù)的方法。

采用成組序貫設(shè)計(jì)，由于需要進(jìn)行多次期中分析，需特別注意盲態(tài)的保持，以免引入新的偏倚。同時(shí)，在試驗(yàn)開始前應(yīng)預(yù)先明確統(tǒng)計(jì)分析方法，規(guī)定提前終止試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)。期中分析的數(shù)據(jù)需由獨(dú)立的第三方進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并由審核，以便做出是否繼續(xù)下一階段臨床試驗(yàn)的決策建議。

2.盲態(tài)下的樣本量的重新計(jì)算

當(dāng)原設(shè)計(jì)中樣本量是在不確切信息的假設(shè)條件下估計(jì)的，對(duì)時(shí)間比較長的臨床試驗(yàn)，可以在試驗(yàn)進(jìn)行中對(duì)這些假設(shè)進(jìn)行驗(yàn)證，以便對(duì)樣本量進(jìn)行重新估計(jì)。為了避免揭盲對(duì)試驗(yàn)的Ⅰ類錯(cuò)誤及試驗(yàn)的科學(xué)完整性的影響，這種估計(jì)應(yīng)該是在不揭盲的狀態(tài)下進(jìn)行的，主要是對(duì)連續(xù)變量的變異度或事件發(fā)生率進(jìn)行估計(jì)。此估計(jì)可用于計(jì)算新的樣本量，新的樣本量若和原樣本量相似或比原樣本量小，應(yīng)保持試驗(yàn)樣本量不變。若新的樣本量比原樣本量大并且是切實(shí)可行，應(yīng)通過修訂方案寫明新的樣本量。此類樣本量的調(diào)整也可由IDMC來完成，并事先應(yīng)在試驗(yàn)方案中對(duì)樣本量的重新估計(jì)進(jìn)行計(jì)劃，樣本量再估計(jì)應(yīng)不超過兩次。

3.富集設(shè)計(jì)

適應(yīng)性的富集設(shè)計(jì)是指當(dāng)期中分析提示某一亞組人群的療效優(yōu)于另一亞組人群的療效時(shí)而調(diào)整入組標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)尚未入組的病例規(guī)定只入組療效好的某一亞組人群的設(shè)計(jì)。富集設(shè)計(jì)能夠減少研究人群的異質(zhì)性，從而提高研究的效率。該設(shè)計(jì)通常根據(jù)研究對(duì)象與疾病或者預(yù)后相關(guān)的某些特征把目標(biāo)人群分為亞組，例如，研究心血管疾病時(shí)，可以考慮按目標(biāo)人群病人是否有糖尿病、高血壓等分為高危人群和非高危人群；在腫瘤領(lǐng)域中，通常具有某些生物標(biāo)記的人群對(duì)治療的反應(yīng)比沒有生物標(biāo)記的人群要好，這時(shí)可以考慮把目標(biāo)人群分為生物標(biāo)記陽性和陰性兩個(gè)亞組。最常用的病人分組因素包括（但不限于）人口學(xué)、病理生理學(xué)、組織學(xué)、遺傳學(xué)的等等特征；研究方案中一般必須預(yù)先明確指出期中分析是根據(jù)病人的哪些特征做的亞組分析。根據(jù)病人特征進(jìn)行分組的方法必須經(jīng)過驗(yàn)證。

期中分析時(shí)根據(jù)研究方案中預(yù)設(shè)的病人特征，估計(jì)療效并決定是否需要調(diào)整入組標(biāo)準(zhǔn)。由于期中對(duì)方案的調(diào)整對(duì)后續(xù)試驗(yàn)在隨機(jī)、雙盲等方面都有一定的影響，方案中必須明確規(guī)定避免引入偏倚和調(diào)整I類錯(cuò)誤概率的方法。最后的結(jié)果分析是根據(jù)期中分析（方案調(diào)整）之前搜集的所有研究對(duì)象的數(shù)據(jù)和之后某一亞組人群的數(shù)據(jù)加權(quán)，而不僅僅是感興趣的亞組人群的數(shù)據(jù)；而分析結(jié)果的解釋也必須明確地說明各亞組人群的構(gòu)成。值得指出的是，由于富集設(shè)計(jì)的復(fù)雜性，可能對(duì)試驗(yàn)的基本原則（如，隨機(jī)化、雙盲、I類錯(cuò)誤概率等）有嚴(yán)重影響，在沒有充分可靠方法處理和避免這些影響時(shí)，和在病人特征對(duì)療效的影響預(yù)先不明確的情況下，須慎用富集設(shè)計(jì)。

四、試驗(yàn)進(jìn)行中的基本考慮

（一）試驗(yàn)數(shù)據(jù)和受試者入組的監(jiān)查

臨床試驗(yàn)過程中，研究者應(yīng)嚴(yán)格按照試驗(yàn)方案認(rèn)真進(jìn)行臨床試驗(yàn)，其研究過程的質(zhì)量對(duì)研究數(shù)據(jù)及結(jié)果的可靠性有著重要的影響，因此，認(rèn)真進(jìn)行試驗(yàn)過程的數(shù)據(jù)監(jiān)查能及早地發(fā)現(xiàn)問題，并使問題的發(fā)生和再現(xiàn)達(dá)到最小。

按照GCP要求，臨床試驗(yàn)的申辦者應(yīng)在臨床試驗(yàn)過程中委派監(jiān)查員，對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)查。為監(jiān)控試驗(yàn)的質(zhì)量，對(duì)試驗(yàn)管理的監(jiān)查應(yīng)包括研究是否按計(jì)劃進(jìn)行，是否遵從方案，收集的數(shù)據(jù)質(zhì)量如何，是否達(dá)到了預(yù)期收集的樣本數(shù)量目標(biāo)，設(shè)計(jì)的假設(shè)是否合適，以及病人在試驗(yàn)中的安全等權(quán)益是否有保障等。

在病人入組時(shí)間較長的試驗(yàn)中，必須對(duì)病人入組的積累情況進(jìn)行監(jiān)查。如入組率遠(yuǎn)低于試驗(yàn)方案中預(yù)定的水平，則需查明原因，并采取相應(yīng)措施緩解入組選擇和質(zhì)量的其他方面問題，確保試驗(yàn)的把握度。在多中心試驗(yàn)中，這些考慮適用于每一個(gè)中心。

這類監(jiān)查既不需要比較處理效應(yīng)的信息，也不要對(duì)試驗(yàn)分組揭盲，所以對(duì)Ⅰ類錯(cuò)誤沒有影響，是試驗(yàn)申辦者應(yīng)盡的職責(zé)，它可由試驗(yàn)申辦者或由試驗(yàn)申辦者委托的合同研究組織（CRO）來完成。這種監(jiān)查一般從研究地點(diǎn)的選定開始，到完成最后一位病人數(shù)據(jù)的收集和清理而結(jié)束。

（二）試驗(yàn)方案的修改

確定的試驗(yàn)方案經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后，在試驗(yàn)進(jìn)行過程中一般不得更改。對(duì)試驗(yàn)方案的任何修改都應(yīng)在修訂方案中寫明，且修訂方案一般需重新得到倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

在試驗(yàn)進(jìn)行過程中，如發(fā)現(xiàn)按原入選/排除標(biāo)準(zhǔn)難以選到合格的病例時(shí)，需分析原因并采取相應(yīng)措施，如監(jiān)查中發(fā)現(xiàn)常有違反標(biāo)準(zhǔn)入選病例現(xiàn)象或入選病例的限制過度情況，則在不破盲的條件下可以考慮修改原入選/排除標(biāo)準(zhǔn)，但需注意入選/排除標(biāo)準(zhǔn)的修改可能導(dǎo)致目標(biāo)受試人群的改變。修改后需調(diào)整相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，如對(duì)方案修改前后進(jìn)行分層分析及其結(jié)果一致性的考慮等應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)表述。

（三）期中分析

期中分析是指正式完成臨床試驗(yàn)前，按事先制訂的分析計(jì)劃，比較處理組間的有效性和/或安全性所作的分析。其分析目的是為后續(xù)試驗(yàn)是否能繼續(xù)執(zhí)行提供決策依據(jù)。基于期中分析結(jié)果中止試驗(yàn)無外乎兩種情況，其一是可以預(yù)見即使試驗(yàn)繼續(xù)執(zhí)行至試驗(yàn)結(jié)束也不可能得出試驗(yàn)藥物有效的結(jié)論，或者是發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)藥物的安全性存在隱患；另一種是得出試驗(yàn)藥物有效的結(jié)論。如果根據(jù)期中分析得出試驗(yàn)藥物有效而提前中止試驗(yàn)，需要保證有足夠的藥物暴露時(shí)間和安全性數(shù)據(jù)，一般應(yīng)繼續(xù)隨訪以收集更多的安全性數(shù)據(jù)，以避免安全性評(píng)價(jià)不充分。

期中分析的時(shí)點(diǎn)（包括日歷時(shí)點(diǎn)或信息時(shí)點(diǎn)）、具體實(shí)施方式和所采用的α消耗函數(shù)等應(yīng)當(dāng)事先制訂計(jì)劃并在試驗(yàn)方案中闡明。期中分析的結(jié)果可能會(huì)對(duì)后續(xù)試驗(yàn)產(chǎn)生影響，因此，一個(gè)臨床試驗(yàn)的期中分析次數(shù)應(yīng)嚴(yán)格控制。如果一個(gè)期中分析是為了決定是否終止試驗(yàn)而設(shè)計(jì)的，則常采用成組序貫設(shè)計(jì)。

期中分析包含了已揭盲的數(shù)據(jù)及結(jié)果，因此進(jìn)行期中分析的人員應(yīng)該是不直接參加臨床試驗(yàn)的人員，比如可由IDMC執(zhí)行，即使是開放的試驗(yàn)也應(yīng)如此。期中分析結(jié)果對(duì)試驗(yàn)相關(guān)人員是保密的，試驗(yàn)相關(guān)人員僅僅會(huì)被告知是否繼續(xù)試驗(yàn)或需要對(duì)試驗(yàn)方案進(jìn)行修改。

對(duì)于確證性臨床試驗(yàn)，原則上不得進(jìn)行計(jì)劃外期中分析。因?yàn)樵O(shè)計(jì)不良或計(jì)劃外的期中分析可能引入偏倚，所得結(jié)論缺乏可靠性。如由于特別情況進(jìn)行了計(jì)劃外的期中分析，則在研究報(bào)告中應(yīng)解釋其必要性、以及破盲的程度和必要性，并提供可能導(dǎo)致偏倚的嚴(yán)重程度以及對(duì)結(jié)果解釋的影響。

（四）獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)

獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)（IDMC），有時(shí)也稱為數(shù)據(jù)和安全監(jiān)查委員會(huì)（Data And Safety Monitoring Board，簡(jiǎn)稱DSMB），或數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)（Data Monitoring Committee，簡(jiǎn)稱DMC），是由具備相關(guān)專業(yè)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)的一組專業(yè)人員組成的獨(dú)立委員會(huì)，通過定期評(píng)估一項(xiàng)或多項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)的累積數(shù)據(jù)，評(píng)價(jià)試驗(yàn)藥物的安全性和有效性。保證受試者安全和權(quán)益并確保試驗(yàn)的完整可靠性是IDMC的基本職責(zé)。

IDMC通常用于以延長生命或減少重大健康結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)為目的的大規(guī)模多中心臨床試驗(yàn)，而大多數(shù)臨床試驗(yàn)不要求或無需使用IDMC�？梢钥紤]聘用IDMC的情況包括（但不局限于）下列一種或多種：（1）對(duì)安全性或有效性的累積數(shù)據(jù)進(jìn)行期中分析，以決定是否提前終止試驗(yàn)；（2）存在特殊安全問題的試驗(yàn)，如治療方式有明顯侵害性；（3）試驗(yàn)藥物可能存在嚴(yán)重毒性；（4）納入潛在的弱勢(shì)人群進(jìn)行研究，如兒童、孕婦、高齡者或其他特殊人群（疾病終末期病人或智障的病人）；（5）受試者有死亡風(fēng)險(xiǎn)或其他嚴(yán)重結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)的研究；（6）大規(guī)模、長期、多中心臨床研究。

IDMC具有以下三個(gè)特點(diǎn)：（1）多學(xué)科性：IDMC成員應(yīng)該包括有相應(yīng)臨床知識(shí)及掌握期中分析原則的臨床專家、統(tǒng)計(jì)學(xué)家或醫(yī)學(xué)倫理學(xué)家等；（2）獨(dú)立性：IDMC的成員需沒有任何利益沖突；其獨(dú)立性可以防止試驗(yàn)的組織者、申辦者的既得利益可能對(duì)數(shù)據(jù)評(píng)估帶來的影響；（3）保密性：由于期中分析數(shù)據(jù)是非盲態(tài)的，因此需要由與試驗(yàn)無利益沖突的人員來擔(dān)任統(tǒng)計(jì)分析的工作，并且注意保密性。一般需要選定獨(dú)立統(tǒng)計(jì)師負(fù)責(zé)期中數(shù)據(jù)分析并完成期中報(bào)告。期中數(shù)據(jù)和報(bào)告在傳遞和提交過程中應(yīng)采取一定的保密措施并妥善保存，避免被申辦者或其他人員不慎或不當(dāng)接觸，直到試驗(yàn)結(jié)束申辦者和研究者才能接觸到期中報(bào)告。

IDMC的組織和實(shí)施過程需要在試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段或IDMC啟動(dòng)會(huì)之前制定詳細(xì)的IDMC工作章程和程序，并經(jīng)IDMC成員審閱、簽字、存檔，在整個(gè)IDMC運(yùn)行過程中作為工作指南嚴(yán)格遵守。所有IDMC的討論需有會(huì)議紀(jì)要，以便在試驗(yàn)結(jié)束后有案可查。同時(shí)，在確保保密性的基礎(chǔ)上，IDMC成員、IDMC支持小組和申辦者之間應(yīng)進(jìn)行及時(shí)有效地溝通和交流。

五、試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理

數(shù)據(jù)管理的目的是確保數(shù)據(jù)的可靠、完整和準(zhǔn)確。臨床試驗(yàn)中的數(shù)據(jù)管理相關(guān)方包括申辦者、研究者、監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理員和CRO等，各相關(guān)方應(yīng)各司其職、各盡其責(zé)。數(shù)據(jù)管理全過程的實(shí)施，從數(shù)據(jù)采集到數(shù)據(jù)庫的最終建立，都必須符合我國GCP的規(guī)定和監(jiān)管部門的相應(yīng)技術(shù)規(guī)范要求。

臨床試驗(yàn)方案確定后，應(yīng)根據(jù)病例報(bào)告表和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書的要求制訂數(shù)據(jù)管理計(jì)劃，內(nèi)容涵蓋數(shù)據(jù)管理各過程，包括數(shù)據(jù)接收、錄入、清理、編碼、一致性核查、數(shù)據(jù)鎖定和轉(zhuǎn)換。數(shù)據(jù)的收集和傳送，從研究者到申辦者可通過多種媒體，包括紙質(zhì)的病例報(bào)告表、電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)以及用于臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)等。無論采用何種方式收集數(shù)據(jù)，資料的形式和內(nèi)容必須與研究方案完全一致,且在臨床試驗(yàn)前確定，包括確定對(duì)計(jì)劃的依從性或確認(rèn)違背試驗(yàn)方案的前后關(guān)系的信息（如有關(guān)服藥的時(shí)間，缺失值需與“0 值”和空缺相區(qū)別）。數(shù)據(jù)管理各過程的執(zhí)行中均應(yīng)遵守全面和有效的標(biāo)準(zhǔn)操作程序。

無論是采用紙質(zhì)化或電子化的數(shù)據(jù)管理，其各階段均應(yīng)在一個(gè)完整、可靠的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量管理體系（QMS）下運(yùn)行，對(duì)可能影響數(shù)據(jù)質(zhì)量結(jié)果的各種因素和環(huán)節(jié)進(jìn)行全面控制和管理，使臨床研究數(shù)據(jù)始終保持在可控和可靠的水平。臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)（CDMS）必須滿足三個(gè)基本要求：經(jīng)過基于風(fēng)險(xiǎn)考慮的系統(tǒng)驗(yàn)證，具備可靠性；具備數(shù)據(jù)可溯源性的性能；具備完善的權(quán)限管理功能。另外，在數(shù)據(jù)管理運(yùn)行過程中應(yīng)該建立和實(shí)施質(zhì)量保證、質(zhì)量控制和質(zhì)量評(píng)估等措施。臨床試驗(yàn)中用于數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)分析的計(jì)算機(jī)及其軟件系統(tǒng)均應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證且有驗(yàn)證記錄可查。

為達(dá)到試驗(yàn)數(shù)據(jù)共享和信息互通目的，臨床試驗(yàn)過程中數(shù)據(jù)的采集、分析、交換、提交等環(huán)節(jié)，可考慮采用統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)化格式，如CDISC臨床數(shù)據(jù)交換標(biāo)準(zhǔn)體系（Clinical Data Interchange Standards Consortium）。

臨床試驗(yàn)完成后，應(yīng)對(duì)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理工作和過程進(jìn)行總結(jié)并形成數(shù)據(jù)管理總結(jié)報(bào)告。數(shù)據(jù)管理計(jì)劃和總結(jié)報(bào)告應(yīng)作為藥物注冊(cè)上市的申請(qǐng)材料之一提交給監(jiān)管部門。

六、統(tǒng)計(jì)分析和報(bào)告

（一）統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃

統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃（Statistical Analysis Plan，簡(jiǎn)稱SAP）是比試驗(yàn)方案中描述的分析要點(diǎn)更加技術(shù)性和有更多實(shí)際操作細(xì)節(jié)的一份獨(dú)立文件，包括對(duì)主要和次要評(píng)價(jià)指標(biāo)及其他數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析的詳細(xì)過程。統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃的內(nèi)容包括設(shè)計(jì)的類型、比較的類型、隨機(jī)化與盲法、主要指標(biāo)和次要指標(biāo)的定義與測(cè)量、檢驗(yàn)假設(shè)、數(shù)據(jù)集的定義、療效及安全性統(tǒng)計(jì)分析的詳細(xì)細(xì)節(jié)。確證性試驗(yàn)要求提供詳細(xì)分析原則及預(yù)期分析方法。探索性試驗(yàn)通常描述概括性的分析原則和方法。

統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃由試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員起草，并與主要研究者商定，旨在全面而詳細(xì)地陳述臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析方法和表達(dá)方式，以及預(yù)期的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果的解釋。

統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃初稿應(yīng)形成于試驗(yàn)方案和病例報(bào)告表確定之后，在臨床試驗(yàn)進(jìn)行過程中以及數(shù)據(jù)盲態(tài)審核時(shí)，可以進(jìn)行修改、補(bǔ)充和完善，不同時(shí)點(diǎn)的統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃應(yīng)標(biāo)注版本及日期，正式文件在數(shù)據(jù)鎖定和揭盲之前完成并予以簽署。如果試驗(yàn)過程中試驗(yàn)方案有修訂，則統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃也應(yīng)作相應(yīng)的調(diào)整。如果涉及期中分析，則相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃應(yīng)在期中分析前確定。

（二）統(tǒng)計(jì)分析集

用于統(tǒng)計(jì)分析的數(shù)據(jù)集事先需要明確定義，并在盲態(tài)審核時(shí)確認(rèn)每位受試者所屬的分析集。一般情況下，臨床試驗(yàn)的分析數(shù)據(jù)集包括全分析集（FAS）、符合方案集（Per Protocol Set，簡(jiǎn)稱PPS）和安全集（Safety Set，簡(jiǎn)稱SS）。根據(jù)不同的研究目的，需要在統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中明確描述這三個(gè)數(shù)據(jù)集的定義，同時(shí)明確對(duì)違背方案、脫落/缺失數(shù)據(jù)的處理方法。在定義分析數(shù)據(jù)集時(shí)，需遵循以下兩個(gè)原則：（1）使偏倚減到最��；（2）控制I類錯(cuò)誤率的增加。

意向性治療的原則（Intention To Treat Principle，簡(jiǎn)稱ITT），是指主要分析應(yīng)包括所有隨機(jī)化的受試者，這種保持初始的隨機(jī)化的做法對(duì)于防止偏倚是有益的，并且為統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)提供了可靠的基礎(chǔ)，這一基于所有隨機(jī)化受試者的分析集通常被稱為ITT分析集。

理論上遵循ITT原則需要對(duì)所有隨機(jī)化受試者的研究結(jié)局進(jìn)行完整的隨訪，但實(shí)際中這種理想很難實(shí)現(xiàn)，因而也常采用全分析集（FAS）來描述盡可能的完整且盡可能的接近于包括所有隨機(jī)化的受試者的分析集。

只有非常有限的情況才可以剔除已經(jīng)隨機(jī)化的受試者，通常包括：違反重要入組標(biāo)準(zhǔn)；受試者未接受試驗(yàn)用藥物的治療；隨機(jī)化后無任何觀測(cè)數(shù)據(jù)。值得注意的是，這種剔除需要對(duì)其合理性進(jìn)行充分的論證和說明。

符合方案集（PPS），亦稱為“可評(píng)價(jià)病例”樣本。它是全分析集的一個(gè)子集，這些受試者對(duì)方案更具依從性。納入符合方案集的受試者一般具有以下特征：（1）完成事先設(shè)定的試驗(yàn)藥物的最小暴露量：方案中應(yīng)規(guī)定受試者服用藥物的依從性達(dá)到多少為治療的最小量；（2）試驗(yàn)中主要指標(biāo)的數(shù)據(jù)均可以獲得；（3）未對(duì)試驗(yàn)方案有重大的違背。

受試者的排除標(biāo)準(zhǔn)需要在方案中明確，對(duì)于每一位從全分析集或符合方案集中排除的受試者，都應(yīng)該在盲態(tài)審核時(shí)闡明理由，并在揭盲之前以文件形式寫明。

安全集（SS），應(yīng)在方案中對(duì)其明確定義，通常應(yīng)包括所有隨機(jī)化后至少接受一次治療且有安全性評(píng)價(jià)的受試者。

對(duì)于確證性試驗(yàn)，宜同時(shí)采用全分析集和符合方案集進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。當(dāng)兩種數(shù)據(jù)集的分析結(jié)論一致時(shí)，可以增強(qiáng)試驗(yàn)結(jié)果的可信性。當(dāng)不一致時(shí)，應(yīng)對(duì)其差異進(jìn)行討論和解釋。如果符合方案集被排除的受試者比例太大，則將影響整個(gè)試驗(yàn)的有效性。

ITT/全分析集和符合方案集在優(yōu)效性試驗(yàn)和等效性或非劣效性試驗(yàn)中所起的作用不同。一般來說，在優(yōu)效性試驗(yàn)中，應(yīng)采用ITT/全分析集作為主要分析集，因?yàn)樗艘缽男圆畹氖茉囌叨赡艿凸懒睡熜�，基�?/span>ITT/全分析集的分析結(jié)果是保守的。符合方案集顯示試驗(yàn)藥物按規(guī)定方案使用的效果，但與上市后的療效比較，可能高估療效。在等效性或非劣效性試驗(yàn)中，用ITT/全分析集所分析的結(jié)果并不一定保守，在統(tǒng)計(jì)分析時(shí)，可以用符合方案集和ITT/全分析集作為分析人群，兩個(gè)分析集所得出的結(jié)論通常應(yīng)一致，否則應(yīng)分析并合理解釋導(dǎo)致不一致的原因。

（三）缺失值及離群值

缺失值是臨床試驗(yàn)中的一個(gè)潛在的偏倚來源，因此，病例報(bào)告表中原則上不應(yīng)有缺失值，尤其是重要指標(biāo)（如主要的療效和安全性指標(biāo)）必須填寫清楚。對(duì)病例報(bào)告表中的基本數(shù)據(jù)，如性別、出生日期、入組日期和各種觀察日期等不得缺失。試驗(yàn)中觀察的陰性結(jié)果、測(cè)得的結(jié)果為零和未能測(cè)出者，均應(yīng)有相應(yīng)的符號(hào)表示，不能空缺，以便與缺失值相區(qū)分。

在臨床試驗(yàn)中，數(shù)據(jù)缺失是難以避免的問題。在試驗(yàn)的計(jì)劃、執(zhí)行過程中應(yīng)有必要的措施盡量避免缺失值的發(fā)生，在分析和報(bào)告中要正確處理缺失數(shù)據(jù)，否則會(huì)造成潛在的偏倚。缺失值的存在有可能導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果無法解釋。在分析中直接排除有數(shù)據(jù)缺失的受試者可能會(huì)（1）破壞隨機(jī)性；（2）破壞研究樣本對(duì)于目標(biāo)人群的代表性。除此之外，對(duì)缺失值的直接排除還可能降低研究的把握度或減小變量的變異性引起Ⅰ類錯(cuò)誤率的膨脹。

如果在一些受試者中發(fā)生主要終點(diǎn)的缺失，在試驗(yàn)方案或統(tǒng)計(jì)計(jì)劃書中應(yīng)預(yù)先指定如何處理缺失值。

缺失機(jī)制可分為完全隨機(jī)缺失（Missing Completely At Random，簡(jiǎn)稱MCAR）、隨機(jī)缺失（Missing At Random，簡(jiǎn)稱MAR）和非隨機(jī)缺失（Missing Not At Random，簡(jiǎn)稱MNAR）。由于缺失機(jī)制無法通過已有數(shù)據(jù)進(jìn)行判斷，并且不同的處理方法可能會(huì)產(chǎn)生截然不同的結(jié)果，應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到任何缺失數(shù)據(jù)處理方法本身可能是潛在的偏倚來源。對(duì)完全隨機(jī)缺失、隨機(jī)缺失數(shù)據(jù)的處理目前有末次觀測(cè)值結(jié)轉(zhuǎn)（LOCF）、基線觀測(cè)值結(jié)轉(zhuǎn)（BOCF）、均值填補(bǔ)、回歸填補(bǔ)、重復(fù)測(cè)量的混合效應(yīng)模型（MMRM）、多重填補(bǔ)等多種不同的方法。

對(duì)于缺失值的處理方法，特別是主要療效指標(biāo)的缺失值，應(yīng)事先在方案中根據(jù)以往的經(jīng)驗(yàn)或既有相似試驗(yàn)的處理方法進(jìn)行規(guī)定。然而如上所述，任何缺失數(shù)據(jù)處理方法本身都可能帶來潛在的偏倚。所以缺失數(shù)據(jù)的處理方法應(yīng)遵循保守的原則。即使同一種方法在不同情況下既有可能對(duì)試驗(yàn)藥保守也有可能對(duì)試驗(yàn)藥有利。然而，有時(shí)在對(duì)主要療效指標(biāo)的缺失值的處理方法進(jìn)行預(yù)設(shè)時(shí)（如在盲態(tài)下）無法完全確定所用方法的保守性。必要時(shí)，也可以采用不同的處理缺失值的方法進(jìn)行敏感性分析。

離群值問題的處理，應(yīng)當(dāng)從醫(yī)學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)兩方面去判斷，尤其應(yīng)當(dāng)從醫(yī)學(xué)專業(yè)知識(shí)判斷。離群值的處理應(yīng)在盲態(tài)檢查時(shí)進(jìn)行，如果試驗(yàn)方案未預(yù)先指定處理方法，則應(yīng)在實(shí)際資料分析時(shí)，進(jìn)行包括和不包括離群值的兩種結(jié)果比較，評(píng)估其對(duì)結(jié)果的影響。

（四）數(shù)據(jù)變換

分析之前對(duì)關(guān)鍵變量是否要進(jìn)行變換，最好根據(jù)以前的研究中類似資料的性質(zhì)，在試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)即做出決定。擬采用的變換（如對(duì)數(shù)、平方根等）及其依據(jù)需在試驗(yàn)方案中說明，數(shù)據(jù)變換是為了確保資料滿足統(tǒng)計(jì)分析方法所基于的假設(shè)，變換方法的選擇原則應(yīng)是公認(rèn)常用的。一些特定變量的常用變換方法已在某些特定的臨床領(lǐng)域得到成功地應(yīng)用。

（五）統(tǒng)計(jì)分析方法

統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)建立在真實(shí)、可靠、準(zhǔn)確、完整的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，采用的統(tǒng)計(jì)方法應(yīng)根據(jù)研究目的、試驗(yàn)方案和觀察指標(biāo)來選擇，一般可概括為以下幾個(gè)方面：

1.描述性統(tǒng)計(jì)分析

一般多用于人口學(xué)資料、基線資料和安全性資料，包括對(duì)主要指標(biāo)和次要指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)描述。

2.參數(shù)估計(jì)、置信區(qū)間和假設(shè)檢驗(yàn)

參數(shù)估計(jì)、置信區(qū)間和假設(shè)檢驗(yàn)是對(duì)主要指標(biāo)及次要指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)和估計(jì)的必不可少的手段。假設(shè)檢驗(yàn)應(yīng)說明所采用的是單側(cè)還是雙側(cè)檢驗(yàn)，如果采用單側(cè)檢驗(yàn)，應(yīng)說明理由。單側(cè)檢驗(yàn)的I類錯(cuò)誤概率往往選擇為雙側(cè)檢驗(yàn)的一半，以保證單雙側(cè)檢驗(yàn)的邏輯性。主要指標(biāo)效應(yīng)分析要說明采用的是固定效應(yīng)模型還是隨機(jī)效應(yīng)模型。統(tǒng)計(jì)分析方法的選擇要注意考慮指標(biāo)的性質(zhì)及數(shù)據(jù)分布的特性。無論采用參數(shù)方法或非參數(shù)方法，處理效應(yīng)的估計(jì)應(yīng)盡量給出效應(yīng)大小、置信區(qū)間和假設(shè)檢驗(yàn)結(jié)果。除主要指標(biāo)和次要指標(biāo)外，其他指標(biāo)的分析以及安全性數(shù)據(jù)的分析也應(yīng)簡(jiǎn)要說明所采用的方法。在確證性試驗(yàn)中，只有方案或統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中事先規(guī)定的統(tǒng)計(jì)分析才可以作為確證性證據(jù)的依據(jù)，而其他的分析只能視作探索性的。

3.基線與協(xié)變量分析

評(píng)價(jià)藥物有效性的主要指標(biāo)除受藥物作用之外，常常還有其他因素的影響，如受試者的基線情況、不同治療中心受試者之間差異等因素，這些因素在統(tǒng)計(jì)分析中可作為協(xié)變量處理。在試驗(yàn)前應(yīng)認(rèn)真考慮可能對(duì)主要指標(biāo)有重要影響的協(xié)變量以及采用的可以提高估計(jì)精度的方法（如采用協(xié)方差分析方法），補(bǔ)償處理組間由于協(xié)變量不均衡所產(chǎn)生的影響。對(duì)于確證性分析，應(yīng)事先在方案中規(guī)定在統(tǒng)計(jì)模型中校正的協(xié)變量，以及校正的依據(jù)。當(dāng)采用分層隨機(jī)時(shí)，分層因素應(yīng)作為協(xié)變量進(jìn)行校正。對(duì)于事先沒有規(guī)定校正的協(xié)變量，通常不應(yīng)進(jìn)行校正。也可以采用敏感性分析方法，將校正后的結(jié)果作為參考，而不應(yīng)該取代事先規(guī)定的分析模型。

4.中心效應(yīng)

多中心臨床試驗(yàn)中，不同中心在受試者基線特征、臨床實(shí)踐等方面可能存在差異，導(dǎo)致不同中心間的效應(yīng)不盡相同，這種中心之間的效應(yīng)差異稱為中心效應(yīng)。常見三種情況：（1）無中心效應(yīng)，即各中心試驗(yàn)組效應(yīng)同質(zhì)，對(duì)照組效應(yīng)亦同質(zhì)，此時(shí)各中心間效應(yīng)是一致的；（2）有中心效應(yīng)，但中心與處理組間不存在交互作用，即各中心試驗(yàn)組與對(duì)照組效應(yīng)之差是同質(zhì)的；（3）有中心效應(yīng)，且中心與處理組間存在交互作用，此時(shí)，各中心試驗(yàn)組與對(duì)照組效應(yīng)之差是異質(zhì)的。中心與處理組間的交互作用，又分為定量的交互作用（各中心試驗(yàn)組與對(duì)照組效應(yīng)之差方向一致）和定性的交互作用（至少一個(gè)中心的處理組與對(duì)照組的效應(yīng)之差與其他中心方向不一致）。

分析主效應(yīng)時(shí)，對(duì)于情況（1），模型中應(yīng)不包括中心效應(yīng)；對(duì)于情況（2），模型中可包括中心項(xiàng)，但不包含中心與處理的交互項(xiàng)效應(yīng)以提高檢驗(yàn)效能；對(duì)于情況（3），若存在定量交互作用，則需要采用合適的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法來估計(jì)處理效應(yīng)，以保證結(jié)果的穩(wěn)健性，結(jié)果解釋時(shí)須非常謹(jǐn)慎，應(yīng)努力從試驗(yàn)的管理、受試者的基線特征、臨床實(shí)踐等方面尋找原因；當(dāng)存在定性的交互作用時(shí)，需找到合理的解釋并重新進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。

當(dāng)中心數(shù)較多，或每個(gè)中心樣本數(shù)均較少，一般無需考慮中心效應(yīng)對(duì)主要變量及次要變量的影響，因?yàn)榇藭r(shí)中心效應(yīng)不會(huì)影響臨床效果。

采用何種策略分析中心效應(yīng)需事先在試驗(yàn)方案或統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中闡明。

5.亞組分析

臨床試驗(yàn)中的亞組分析是對(duì)整體中根據(jù)某種因素分層的部分?jǐn)?shù)據(jù)進(jìn)行分析。

試驗(yàn)藥物的療效或安全性在不同的亞組中可能不同，而且這種差異往往具有特殊的臨床意義。除非在方案設(shè)計(jì)時(shí)考慮到了計(jì)劃的亞組分析，并且在樣本量計(jì)算和多重性比較等方面事先給予了考慮，這樣的亞組分析結(jié)果才能夠被接受。由于亞組分析通常是小樣本，且未按亞組隨機(jī)化，故對(duì)于非確證性亞組分析的解釋應(yīng)當(dāng)慎重，通常只能作為探索性研究的參考。

6.多重性問題

多重性問題是指在臨床試驗(yàn)中，由于存在多個(gè)主要指標(biāo)、多個(gè)比較組、多個(gè)時(shí)間點(diǎn)的比較、期中分析、亞組分析、多個(gè)分析集等情況，進(jìn)行多次假設(shè)檢驗(yàn)而導(dǎo)致Ⅰ類錯(cuò)誤概率增加的現(xiàn)象。如果試驗(yàn)將重要的次要指標(biāo)結(jié)果也納入關(guān)鍵性證據(jù)的情況下，即主要指標(biāo)和重要次要指標(biāo)共存時(shí)的假設(shè)檢驗(yàn)亦需要考慮多重性問題。對(duì)于主要指標(biāo)是復(fù)合指標(biāo)的試驗(yàn)，如果宣稱的療效是基于復(fù)合指標(biāo)中某個(gè)或某些成分時(shí)，需事先定義這些成分并納入多重性考慮的確證性分析策略。

將假陽性率控制在事先設(shè)定的水平以內(nèi)是非常重要的原則，在確證性臨床試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)價(jià)中具有重要的意義。在試驗(yàn)方案或統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中應(yīng)預(yù)先說明對(duì)多重性問題的考慮、控制Ⅰ類錯(cuò)誤概率的原因及方法。處理多重性問題的方法有多種，如單步法、閉合檢驗(yàn)程序、固定順序的檢驗(yàn)、序貫結(jié)構(gòu)的策略等，在選擇方法時(shí)可考慮將能夠估計(jì)出療效的可信區(qū)間作為選擇的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。

在對(duì)Ⅰ類錯(cuò)誤概率進(jìn)行控制的同時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致Ⅱ類錯(cuò)誤概率的增加，在估計(jì)樣本量時(shí)應(yīng)有所考慮。

（六）安全性與耐受性分析

安全性主要關(guān)注于藥物對(duì)受試者的風(fēng)險(xiǎn)，在臨床試驗(yàn)中，通常通過實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果（包括生化學(xué)和血液學(xué)指標(biāo)）、生命體征、臨床不良事件（疾病、體征、癥狀）及其他特殊的安全性檢驗(yàn)（如心電圖、眼科檢查）等手段來評(píng)價(jià)。耐受性指受試者對(duì)于明顯的不良反應(yīng)的耐受程度。

大多數(shù)試驗(yàn)中，對(duì)安全性與耐受性的分析，常采用描述性統(tǒng)計(jì)分析方法，必要時(shí)輔以置信區(qū)間進(jìn)行說明。也可應(yīng)用圖表來描述治療組間和個(gè)體間不良事件的發(fā)生模式（時(shí)間、空間、人群、性別分布）。不良事件的發(fā)生率通常以出現(xiàn)不良事件的病例數(shù)與暴露病例數(shù)之比來表示。此外，暴露強(qiáng)度（如人-年）也有可能作為分母。在各個(gè)階段的臨床研究過程中，應(yīng)考慮對(duì)安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)定義的一致性，應(yīng)考慮采用統(tǒng)一的不良事件編碼詞典（如MedDRA、WHOART和WHO-DD等）。

安全性和耐受性分析的數(shù)據(jù)集通常包括至少接受過一次治療且有安全性評(píng)價(jià)的受試者。安全性的統(tǒng)計(jì)分析方法可以采用不同方式，可在方案及統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中結(jié)合臨床判斷，對(duì)不同的安全性指標(biāo)按其重要性及與治療的相關(guān)性劃分為不同的類別：重要性較低且與治療方法相關(guān)性較弱的安全性指標(biāo)，可采用描述性分析方法；對(duì)于重要性適中且與治療方法有一定相關(guān)性的安全性指標(biāo)，建議加入置信區(qū)間分析；而對(duì)于重要性較高且與治療方法相關(guān)性較強(qiáng)的安全性指標(biāo)，可提供相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)p值以供參考。

（七）統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告

統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告是臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)師根據(jù)事先擬定的統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書，應(yīng)用統(tǒng)計(jì)分析軟件編寫分析程序輸出的統(tǒng)計(jì)分析表格和統(tǒng)計(jì)分析圖形加以整理的重要文檔，也是提供給臨床主要研究者作為撰寫臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告的重要素材，并和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃一起作為藥物注冊(cè)上市的申請(qǐng)材料之一提交給監(jiān)管部門用于對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)價(jià)。

七、名詞解釋

安全集（Safety Set，SS）：安全性與耐受性評(píng)價(jià)時(shí)，用于匯總的受試者集稱為安全集。安全集應(yīng)考慮包括所有隨機(jī)化后至少接受一次治療的且有安全性評(píng)價(jià)的受試者受試者。

安全性和耐受性（Safety & Tolerability）：醫(yī)療產(chǎn)品的安全性是指受試者的醫(yī)學(xué)風(fēng)險(xiǎn)，通常在臨床試驗(yàn)中由實(shí)驗(yàn)室檢查（包括臨床生化和血液學(xué)）、生命體征、臨床不良事件（疾病、體征和癥狀），以及其他特殊的安全性檢查（如心電圖、眼科檢查）等來判定。醫(yī)療產(chǎn)品的耐受性是指受試者能耐受明顯不良反應(yīng)的程度。

處理效應(yīng)（Treatment Effect）：是指歸因于臨床試驗(yàn)中處理的效果。在大多數(shù)臨床試驗(yàn)中感興趣的處理效應(yīng)是兩個(gè)或多個(gè)處理間的比較（或?qū)Ρ龋?/span>

等效性試驗(yàn)（Equivalence Trial）：是指主要目的為確認(rèn)兩種或多種治療效果的差別大小在臨床上并無重要意義的試驗(yàn)。通常以真正的治療效果差異落在臨床上可接受的等效性界值上下限之間來表明等效性。

獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)（Independent Data Monitoring Committee，IDMC）：也稱數(shù)據(jù)和安全監(jiān)查委員會(huì)、監(jiān)查委員會(huì)、數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)。獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)由申辦者建立可用于定期評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)進(jìn)度、安全性數(shù)據(jù)以及關(guān)鍵療效指標(biāo)，并可向申辦者建議是否繼續(xù)、修改或停止試驗(yàn)。

多中心試驗(yàn)（Multicentre Trial）：多中心試驗(yàn)系指由多個(gè)單位的研究者合作，按同一個(gè)試驗(yàn)方案同時(shí)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。

非劣效性試驗(yàn)（Non-Inferiority Trial，NI）：是指主要目的為顯示試驗(yàn)藥物的效應(yīng)在臨床上不劣于對(duì)照藥的試驗(yàn)。

符合方案集（Per Protocol Set，PPS）：又稱有效病例、療效樣本、可評(píng)價(jià)病例樣本。是由充分依從于試驗(yàn)方案的受試者所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)集，以確保這些數(shù)據(jù)可能會(huì)展現(xiàn)出治療的效果。依從性包括以下一些考慮：如所接受的治療、指標(biāo)測(cè)量的可獲得性以及對(duì)試驗(yàn)方案沒有大的違背等。

交互作用（Interaction）：是指處理間的對(duì)比（如研究產(chǎn)品與對(duì)照之間的差異）依賴于另一因素（如中心）的情況。定量的交互作用是指對(duì)比差異的大小在因素的不同水平時(shí)不同；定性交互作用是指對(duì)比差異的方向至少在因素的一個(gè)水平上不同。

薈萃分析（Meta-Analysis）：是指對(duì)同一個(gè)問題的兩個(gè)或多個(gè)試驗(yàn)的量化證據(jù)進(jìn)行的規(guī)范評(píng)價(jià)。這常是將不同試驗(yàn)的總結(jié)性的統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)合并，但此名詞有時(shí)也用于對(duì)原始數(shù)據(jù)的合并。

盲態(tài)審核（Blind Review）：是指在試驗(yàn)結(jié)束（最后一位受試者最后一次觀察）到揭盲之前對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行的核對(duì)和評(píng)估，以便最終確定統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃。

偏倚（Bias）：是指與設(shè)計(jì)、實(shí)施、分析和評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)有關(guān)的任何因素導(dǎo)致的處理效應(yīng)估計(jì)值與其真值的系統(tǒng)偏離。臨床試驗(yàn)實(shí)施的偏離所引入的偏倚稱為“操作”偏倚。上述其他來源的偏倚稱為“統(tǒng)計(jì)學(xué)”偏倚。

期中分析（Interim Analysis）：是指正式完成臨床試驗(yàn)前，按事先制訂的分析計(jì)劃，比較處理組間的有效性或安全性所作的任何分析。

全分析集（Full Analysis Set，FAS）：是指盡可能接近符合意向性治療原則的理想的受試者集。該數(shù)據(jù)集是從所有隨機(jī)化的受試者中以最少的和合理的方法剔除受試者后得到。

全局評(píng)價(jià)指標(biāo)（Global Assessment Variable）：為單一變量，是將客觀指標(biāo)和研究者對(duì)病人的病情及其改變總的印象綜合起來所設(shè)定的指標(biāo)，通常是一個(gè)有序分類等級(jí)指標(biāo)。

隨機(jī)分配表的釋放（Randomization Code Release）：是指臨床試驗(yàn)中對(duì)最后一例受試者的隨訪結(jié)束，且所計(jì)劃的數(shù)據(jù)采集工作全部完成后，為進(jìn)一步完成計(jì)劃的統(tǒng)計(jì)分析工作而將一直保持盲態(tài)的受試者的隨機(jī)分組信息對(duì)相關(guān)研究人員進(jìn)行公開的解盲過程。

試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員（Trial Statistician）：是指接受過專門培訓(xùn)且有經(jīng)驗(yàn)，可以執(zhí)行本指導(dǎo)原則并負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)方面的統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員。

雙模擬（Double-Dummy）：是指在臨床試驗(yàn)中當(dāng)兩種處理（如治療）不能做到完全相同時(shí)，使試驗(yàn)處理（或治療）仍能保持盲態(tài)的一種技術(shù)。先準(zhǔn)備處理A（活性藥和不能區(qū)分的安慰劑）和處理B（活性藥和不能區(qū)分的安慰劑），然后受試者接受兩套處理：活性藥處理A和安慰劑處理B，或者安慰劑處理A和活性藥處理B。

替代指標(biāo)（Surrogate Variable）：是指在直接測(cè)定臨床效果不可能或不實(shí)際時(shí)，用于間接反映臨床效果的指標(biāo)。

統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃（Statistical Analysis Plan，SAP）：是比試驗(yàn)方案中描述的分析要點(diǎn)更加技術(shù)性和有更多實(shí)際操作細(xì)節(jié)的一份獨(dú)立文件，包括對(duì)主要和次要指標(biāo)及其他數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析的詳細(xì)過程。

脫落（Dropout）：是指受試者由于任何原因不能繼續(xù)按試驗(yàn)方案進(jìn)行到所要求的最后一次隨訪。

意向性治療原則（Intention-To-Treat Principle）：是指基于有治療意向的受試者（即計(jì)劃好的治療）而不是實(shí)際給予治療的受試者進(jìn)行評(píng)價(jià)的處理策略。是可以對(duì)結(jié)果做出評(píng)定的最好原則。其結(jié)果是計(jì)劃分配到每一個(gè)治療組的受試者即應(yīng)作為該組的成員被隨訪、評(píng)價(jià)和分析，而無論他們是否依從于所計(jì)劃的治療過程。

優(yōu)效性試驗(yàn)（Superiority Trial）：是指主要目的為顯示試驗(yàn)藥物的效應(yīng)優(yōu)于對(duì)照藥（陽性藥或安慰劑）的試驗(yàn)。

置信區(qū)間（Confidence Interval，CI）：是指按一定的概率或可信度(1-α)用一個(gè)區(qū)間來估計(jì)總體參數(shù)所在的范圍，該范圍通常稱為參數(shù)的置信區(qū)間。

中央隨機(jī)化系統(tǒng)（Centralized Randomization System）：是指在多中心臨床試驗(yàn)中為克服人為或其他未知因素對(duì)研究結(jié)果的偏倚影響，由一個(gè)獨(dú)立的組織或機(jī)構(gòu)基于電話語音或網(wǎng)絡(luò)方式實(shí)施藥物隨機(jī)分配的自動(dòng)化計(jì)算機(jī)管理系統(tǒng)。常見有基于電話的交互式語音應(yīng)答系統(tǒng)（IVRS，Interactive Voice Response System）和基于網(wǎng)絡(luò)的交互式網(wǎng)絡(luò)應(yīng)答系統(tǒng)（IWRS，Interactive Web Response System）。

八、參考文獻(xiàn)

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7.FDA：Adaptive Design Clinical Trials for Drugs and Biologics(Draft Guidance) 2010

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