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详细内容

藥物臨床試驗的生物統計學(xué)指導原則


一、概述

新藥經(jīng)臨床前研究后,其有效性和安全性由人體臨床試驗進(jìn)行最終驗證。臨床試驗是根據研究目的,通過(guò)足夠數量的目標受試者(樣本)來(lái)研究藥物對疾病進(jìn)程、預后以及安全性等方面的影響。

臨床試驗除了遵循《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規范》(GCP)以外,還必須事先應用統計學(xué)原理對試驗相關(guān)的因素作出合理、有效的安排,最大限度地控制混雜與偏倚,減少試驗誤差,提高試驗質(zhì)量,并對試驗結果進(jìn)行科學(xué)的分析和合理的解釋?zhuān)诒WC試驗結果科學(xué)、可信的同時(shí),盡可能做到高效、快速、經(jīng)濟。因此,統計學(xué)是臨床試驗設計、實(shí)施和分析的有力工具,在藥物的臨床研發(fā)過(guò)程中發(fā)揮不可或缺的重要作用。

本指導原則以臨床試驗的基本要求和統計學(xué)原理為核心,闡述統計學(xué)在臨床試驗中的作用和地位,以及在試驗設計階段、試驗實(shí)施階段和結果分析階段的統計學(xué)考慮,旨在為藥品注冊申請人和臨床試驗的研究者針對臨床研發(fā)中如何進(jìn)行設計、實(shí)施、分析和評價(jià)提供技術(shù)指導,以保證藥物臨床試驗的科學(xué)、嚴謹和規范。

本指導原則適用于以注冊為目的的藥物(化學(xué)藥物、生物制品、中藥民族藥和天然藥物)的確證性臨床試驗,對探索性臨床試驗以及上市后臨床試驗也同樣具有指導意義。

二、臨床試驗的總體考慮

(一)臨床研發(fā)規劃

藥物臨床試驗的主要目標是評價(jià)和確定受試藥物的風(fēng)險/獲益比,同時(shí)也要確定可能從該藥獲益的特定適應癥人群及適宜的用法與用量。為此,需要設計一系列的臨床試驗,而每一個(gè)臨床試驗都有其特定的目的,其設計、執行和擬采用的分析方法等細節均應在試驗方案中予以明確。所以每個(gè)研究藥物都應首先考慮其臨床研發(fā)的總體規劃。

創(chuàng )新藥物的臨床研發(fā)一般由期臨床試驗開(kāi)始,進(jìn)入期概念驗證試驗Proof-Of-Concept,POC和劑量探索Dose Finding試驗,然后是期確證試驗,每期試驗由于研究目的的不同,可能包含著(zhù)多個(gè)試驗項目。臨床研發(fā)規劃就是這些試驗研究的總體規劃。

在新藥申請時(shí),應當清晰地描述該藥臨床研發(fā)規劃的主要內容,以及每個(gè)臨床試驗在其中的地位和作用。在解釋和評價(jià)受試藥物的總體證據時(shí),通常需要把幾個(gè)試驗的數據進(jìn)行綜合分析。因此,同一臨床研發(fā)規劃中,不同臨床試驗的多個(gè)方面應該盡量采用相同的標準,如醫學(xué)編碼詞典、主要指標的定義和測量時(shí)間點(diǎn)、對于方案違背的處理方式等等。在藥物的臨床研發(fā)規劃中應預先闡明是否需要對涉及共同醫學(xué)問(wèn)題的多個(gè)試驗進(jìn)行薈萃分析(Meta-Analysis),并明確它們的設計共同點(diǎn)及關(guān)鍵統計問(wèn)題。

(二)探索性試驗和確證性試驗

臨床試驗的早期,需要進(jìn)行一系列的探索性試驗,這些試驗也應有清晰和明確的目標。探索性試驗有時(shí)需要更為靈活可變的方法進(jìn)行設計并對數據進(jìn)行分析,以便根據逐漸積累的結果對后期的確證性試驗設計提供相應的依據。雖然探索性試驗對有效性的確證有參考價(jià)值,但不能作為證明有效性的關(guān)鍵性證據。臨床試驗的后期,需要經(jīng)過(guò)確證性試驗為評價(jià)藥物的有效性和安全性提供有力證據。確證性試驗是一種事先提出假設并對其進(jìn)行統計檢驗的試驗,以說(shuō)明所開(kāi)發(fā)的藥物對臨床是有益的,一般為隨機對照的臨床試驗。因此,對涉及藥物有效性和安全性的每一個(gè)關(guān)鍵性的問(wèn)題都需要通過(guò)確證性試驗予以充分的回答。

在確證性試驗中,最關(guān)鍵的假設應根據試驗主要目的產(chǎn)生。主要假設應于試驗開(kāi)始前在試驗方案中預先設定并于試驗結束后嚴格按照預先設定的分析計劃完成假設檢驗。除此之外,在試驗方案中還應闡明試驗設計方法、統計分析方法及相關(guān)理由。確證性試驗對于試驗方案和標準操作程序SOP的嚴格遵從是非常重要的。如果在試驗過(guò)程中對方案有不可避免的修訂,應給予說(shuō)明并記載。對方案修訂可能對結果產(chǎn)生的影響應予以評估。

確證性試驗還應對試驗藥物的療效進(jìn)行準確的估計。對于藥物療效的說(shuō)明除了需要證明關(guān)鍵假設的統計學(xué)意義之外,還需要評估試驗藥物療效具有臨床意義。

(三)觀(guān)察指標

觀(guān)察指標是指能反映臨床試驗中藥物有效性和安全性的觀(guān)察項目。統計學(xué)中常將觀(guān)察指標稱(chēng)為變量。觀(guān)察指標分為定量指標和定性指標。觀(guān)察指標必須在研究方案中有明確的定義和可靠的依據,不允許隨意修改。

對于觀(guān)察指標,在研究的設計階段,首先需要根據研究目的,嚴格定義與區分主要指標和次要指標,其次是根據主要指標的性質(zhì)(定量或定性)和特征(一個(gè)或多個(gè)、單一指標或復合指標、臨床獲益或替代指標、客觀(guān)/主觀(guān)指標或全局評價(jià)指標等),調整研究的統計設計策略,以達到研究的預期目的。

1.主要指標和次要指標

主要指標又稱(chēng)主要終點(diǎn),是與試驗主要研究目的有本質(zhì)聯(lián)系的,能確切反映藥物有效性或安全性的觀(guān)察指標。主要指標應根據試驗目的選擇易于量化、客觀(guān)性強、重復性高,并在相關(guān)研究領(lǐng)域已有公認標準的指標。

一般情況下,主要指標僅為一個(gè),用于評價(jià)藥物的療效或安全性。若一個(gè)主要指標不足以說(shuō)明藥物效應時(shí),可采用兩個(gè)或多個(gè)主要指標。方案中應詳細描述所關(guān)注的主要指標的設計參數及其假設、總類(lèi)錯誤率和類(lèi)錯誤率的控制策略。主要指標將用于臨床試驗的樣本量估計,多個(gè)主要指標的情況下,將制定對總類(lèi)錯誤概率的控制策略并保證研究有足夠的把握度。

主要指標,包括其詳細定義、測量方法(若存在多種測量方法時(shí),應該選擇臨床相關(guān)性強、重要性高、客觀(guān)并切實(shí)可行的測量方法)、統計分析模型等,都必須在試驗設計階段充分考慮,并在試驗方案中明確規定。方案中主要指標在試驗進(jìn)行過(guò)程中不得修改,若須做修改則應在充分論證的基礎上謹慎行事,并在揭盲前完成,不允許揭盲后對主要指標進(jìn)行任何修改。

次要指標是與次要研究目的相關(guān)的效應指標,或與試驗主要目的相關(guān)的支持性指標。在試驗方案中,也需明確次要指標的定義,并對這些指標在解釋試驗結果時(shí)的作用以及相對重要性加以說(shuō)明。一個(gè)臨床試驗,可以設計多個(gè)次要指標,但不宜過(guò)多,足以達到試驗目的即可。

2.復合指標

當難以確定單一的主要指標時(shí),可按預先確定的計算方法,將多個(gè)指標組合構成一個(gè)復合指標。臨床上采用的量表(如神經(jīng)、精神類(lèi)、生活質(zhì)量量表等)就是一種復合指標。將多個(gè)指標組綜合成單一復合指標的方法需在試驗方案中詳細說(shuō)明。主要指標為復合指標時(shí),可以對復合指標中有臨床意義的單個(gè)指標進(jìn)行單獨的分析。

當采用量表進(jìn)行療效評價(jià)(如精神類(lèi)藥物、中藥、民族藥),應該采用國際或領(lǐng)域內公認的量表。采用國外量表作為主要療效指標時(shí),由于可能存在語(yǔ)言、文化、生活習俗、宗教信仰等多方面的差異,需提供跨文化調適、翻譯對等性的研究結果;采用自制量表時(shí),需提供效度、信度和反應度(對疾病嚴重程度及其變化的區分程度)的研究結果。沒(méi)有對效度、信度和反應度進(jìn)行過(guò)研究,或者效度、信度和反應度都很低的量表不建議作為臨床試驗的主要療效指標。

3.全局評價(jià)指標

全局評價(jià)指標是將客觀(guān)指標和研究者對受試者療效的總印象有機結合的綜合指標,它通常是等級指標,其判斷等級的依據和理由應在試驗方案中明確。全局評價(jià)指標可以評價(jià)某個(gè)治療的總體有效性或安全性,帶有一定的主觀(guān)成份,因此,其中的客觀(guān)指標常被作為重要的指標進(jìn)行單獨分析。

以全局評價(jià)指標為主要指標時(shí),應該在方案中考慮:該全局評價(jià)指標與主要研究目的臨床相關(guān)性、信度和效度、等級評價(jià)標準和單項缺失時(shí)的估計方法。不建議將綜合療效和安全性的全局評價(jià)指標作為臨床試驗的主要指標,因為這樣會(huì )掩蓋藥物之間在療效和安全性方面的重要差異,從而導致決策失誤。

4.替代指標

替代指標是指在直接評價(jià)臨床獲益不可行時(shí),用于間接反映臨床獲益的觀(guān)察指標。例如降壓藥物的臨床獲益,常被認為是降低或延遲終點(diǎn)事件(心腦血管事件)的發(fā)生,但若要評價(jià)終點(diǎn)事件發(fā)生率,需要長(cháng)時(shí)間的觀(guān)察。在實(shí)際中,降壓藥的臨床試驗,采用替代指標血壓降低值/血壓達標來(lái)評價(jià)藥物的療效,因為臨床研究和流行病學(xué)業(yè)已證實(shí):將血壓控制在正常范圍內,可以降低終點(diǎn)事件的發(fā)生。

一個(gè)指標能否成為臨床獲益的替代指標,需要考察:1)指標與臨床獲益的關(guān)聯(lián)性和生物學(xué)合理性;2)在流行病學(xué)研究中該指標對臨床結局的預測價(jià)值;3)臨床試驗的證據顯示藥物對該指標的影響程度與藥物對臨床結局的影響程度一致。

選擇替代指標為主要指標,可以縮短臨床試驗期限,但也存在一定的風(fēng)險,尤其是替代指標。藥物在替代指標上的優(yōu)良表現并不一定代表藥物對受試者具有長(cháng)期的臨床獲益,藥物在替代指標上的不良表現也不一定表示沒(méi)有臨床獲益。例如,在抗腫瘤藥物早期臨床試驗中,無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間等指標被作為總生存時(shí)間的替代指標被廣泛使用,但其與總生存時(shí)間的關(guān)聯(lián)性在不同的腫瘤臨床試驗中程度不一,因此仍需強調期臨床研究中,采用臨床終點(diǎn)的重要性。

5.定性指標

在某些臨床試驗中,有時(shí)需要將定量指標根據一定的標準轉換為等級指標、或將等級指標轉化為定性指標,如:用藥后血壓降低到“140/90mmHg”以下、糖化血紅蛋白降低到7.0%以下的受試者比例(達標率)。定量或等級指標轉換定性指標的標準,應該具有臨床意義、為相關(guān)領(lǐng)域公認、并在試驗方案中明確規定。由于將定量指標轉換為定性指標會(huì )損失部分信息導致檢驗效能的降低,在樣本量計算時(shí)需加以考慮。如方案定義主要指標為定量指標轉化的定性指標時(shí),則研究結論應主要依據該定性指標,而不是其所源于的定量指標。

(四)偏倚的控制

偏倚又稱(chēng)偏性,是臨床試驗在設計、執行、測量、分析過(guò)程中產(chǎn)生的、可干擾療效和安全性評價(jià)的系統誤差。在臨床試驗中,偏倚包括各種類(lèi)型的對研究方案的違背與偏離。由于偏倚會(huì )影響療效、安全性評價(jià)結果,甚至影響臨床試驗結論的正確性,因此在臨床試驗的全過(guò)程中均須控制偏倚的發(fā)生。隨機化和盲法是控制偏倚的重要措施。

1.隨機化

隨機化是臨床試驗的基本原則,也是療效和安全性評價(jià)的統計學(xué)方法的基礎。

臨床試驗中隨機化原則是指臨床試驗中每位受試者均有同等的機會(huì )被分配到試驗組或對照組中的實(shí)施過(guò)程或措施,隨機化過(guò)程不受研究者和/或受試者主觀(guān)意愿的影響。隨機化的目的是使各種影響因素(包括已知和未知的因素)在處理組間的分布趨于相似。隨機化與盲法相結合,可有效避免處理分組的可預測性,控制對受試者分組的選擇偏倚。臨床試驗的隨機化的方法,一般采用區組隨機化法和/或分層隨機化法。

如果受試者的入組時(shí)間較長(cháng),區組隨機化是臨床試驗所必須的,這樣有助于減少季節、疾病流行等客觀(guān)因素對療效評價(jià)的影響,也可減少因方案修訂(如入選標準的修訂)所造成的組間受試者的差異。區組的大小要適當,太大易造成組間不均衡,太小則易造成同一區組內受試者分組的可猜測性。研究者及其相關(guān)人員,應該對區組長(cháng)度保持盲態(tài),這在開(kāi)放的臨床試驗中尤為重要。也可設定2個(gè)或多個(gè)區組長(cháng)度,或采用中央隨機化系統以盡可能減少分組的可預測性。

如果藥物的效應會(huì )受到一些預后因素(如受試者的病理診斷、年齡、性別、疾病的嚴重程度、生物標記物等)的影響時(shí),可采用分層隨機化,以保持層內的組間均衡性。

當需要考慮多個(gè)分層因素,如腫瘤類(lèi)臨床試驗,需考慮年齡、病理類(lèi)型、基線(xiàn)水平等因素,采用分層隨機化,可能導致試驗無(wú)法進(jìn)行,此時(shí)可采用動(dòng)態(tài)隨機使被控制的預后因素組間有良好的均衡性。在動(dòng)態(tài)隨機化中,已入組的受試者特征將影響下一個(gè)受試者的分組,系統將根據各層面上的組間均衡性決定受試者的隨機化組別。

盡管動(dòng)態(tài)隨機可以實(shí)現多分層因素下的隨機化,但不建議設計過(guò)多的分層因素,因為過(guò)多的分層因素可能造成其他因素在處理組間的不均衡,建議分層因素一般不宜超過(guò)3個(gè)。臨床試驗中通常采用區組隨機化的方法,如采用動(dòng)態(tài)隨機化,被控制的因素應包括在主要指標分析模型中,用以控制混雜因素對主要指標評價(jià)的影響。特別指出的是在期臨床試驗中,應避免使用基于主要指標觀(guān)察結果的動(dòng)態(tài)隨機化。

隨機化的方法和過(guò)程包括隨機分配表的產(chǎn)生方法、隨機分配遮蔽的措施、隨機分配執行的人員分工等,應在試驗方案中闡明,但使人容易猜測分組的隨機化的細節(如區組長(cháng)度等)不應包含在試驗方案中。在臨床試驗中,隨機分配表應該是一份獨立的文件,以記錄受試者的處理(或處理順序)安排。隨機分配表應具有重現性,即可以根據種子數、分層因素、區組長(cháng)度重新產(chǎn)生相同的隨機分配表。試驗用藥物將根據隨機分配表進(jìn)行編碼,在臨床操作中,要求研究者嚴格按照入組受試者的隨機分配結果及藥物編碼分配藥物,任何偏離,都應該如實(shí)記錄,以待數據分析前進(jìn)行評估。值得注意的是動(dòng)態(tài)隨機化中的隨機表僅僅起到遮蔽作用,真正的隨機分配表是由動(dòng)態(tài)隨機化系統根據已入組的受試者信息采用最小隨機化原理產(chǎn)生的,因此隨機化系統中的隨機分配表應作為獨立文件在申報資料中提交。

2.盲法

臨床試驗的偏倚可能來(lái)自于臨床試驗的各個(gè)階段、各方面人員。由于對隨機化分組信息的知曉,研究者可能選擇性入組受試者,受試者可能受到主觀(guān)因素的影響,可能產(chǎn)生療效與安全性的評價(jià)偏倚或選擇性確定分析人群等。盲法是控制臨床試驗中因知曉隨機化分組信息而產(chǎn)生的偏倚的重要措施之一,目的是達到臨床試驗中的各方人員對隨機化處理分組的不可預測性。

根據設盲程度的不同,盲法分為雙盲、單盲和非盲開(kāi)放。在雙盲臨床試驗中,受試者、研究者(對受試者進(jìn)行篩選的人員、終點(diǎn)評價(jià)人員以及對方案依從性評價(jià)人員)、與臨床有關(guān)的申辦方人員對處理分組均應處于盲態(tài);單盲臨床試驗中,僅受試者或研究者一方對處理分組處于盲態(tài);開(kāi)放性臨床試驗中,所有人員都可能知道處理分組信息。臨床試驗的設盲程度,應綜合考慮藥物的應用領(lǐng)域、評價(jià)指標和可行性,應盡可能采用雙盲試驗。當雙盲難度大、可行性較差,可考慮單盲臨床試驗,甚至開(kāi)放性研究。一般情況下,神經(jīng)、精神類(lèi)藥物的臨床試驗采用量表評價(jià)效應、用于緩解癥狀(過(guò)敏性鼻炎、疼痛等)的藥物或以受試者自我評價(jià)等主觀(guān)指標為主要指標的臨床試驗、以安慰劑為對照的臨床試驗,均應采用雙盲;在一些以臨床終點(diǎn)(如死亡)為主要評價(jià)指標的臨床試驗中(抗腫瘤藥物),也可以接受開(kāi)放性研究。

雙盲的臨床試驗,要求試驗藥和對照藥(包括安慰劑)在外觀(guān)(劑型、形狀、顏色、氣味)上的一致性;如果試驗藥與對照藥在用藥方式有差異,還需要做到試驗組與對照組在藥物使用上的一致性。若要達到雙盲的目的,可采用雙模擬技術(shù)。在使用雙模擬技術(shù)的臨床試驗中,受試者的用藥次數與用藥量將會(huì )增加,可能導致用藥依從性的降低。

若雙盲實(shí)施起來(lái)有相當的困難或根本不可行時(shí)(例如,手術(shù)治療與藥物治療的對比研究;不同藥物在劑型、外觀(guān)或用法上存在很大的差異;因中藥組方不同導致氣味上的差異等),可以采用單盲或開(kāi)放性臨床試驗,其理由必須在方案中詳細說(shuō)明,而且尤為重要的是這種信息的知曉不得影響受試者分配入組的隨機性,方案中還須有控制偏倚的具體措施,例如采用客觀(guān)的主要指標,或采用中央隨機化系統管理受試者的入組,或參與療效與安全性評價(jià)的研究者在試驗過(guò)程中盡量處于盲態(tài)等。

無(wú)論是雙盲、單盲臨床試驗,盲態(tài)的執行(隨機化分配表的產(chǎn)生、保存以及釋放)應該有標準操作程序進(jìn)行規范,且在方案中明確規定破盲人員的范圍。即使是開(kāi)放性臨床試驗,研究相關(guān)人員也應盡可能保持盲態(tài)。方案中應該規定隨機分配表的釋放條件與流程。隨機分配表釋放的基本條件為:已完成數據庫的鎖定和分析人群及統計分析計劃的確定工作。

三、試驗設計的基本考慮

(一)試驗設計的基本類(lèi)型

1.平行組設計

平行組設計是最常用的臨床試驗設計類(lèi)型,可為試驗藥設置一個(gè)或多個(gè)對照組,試驗藥也可設多個(gè)劑量組。對照組可分為陽(yáng)性或陰性對照。陽(yáng)性對照一般采用按所選適應癥的當前公認的有效藥物,陰性對照一般采用安慰劑,但必須符合倫理學(xué)要求。試驗藥設一個(gè)或多個(gè)劑量組完全取決于試驗的目的。

2.交叉設計

交叉設計是按事先設計好的試驗次序,在各個(gè)時(shí)期對受試者逐一實(shí)施各種處理,以比較各處理間的差異。交叉設計是將自身比較和組間比較設計思路綜合應用的一種設計方法,它可以較好地控制個(gè)體間的差異,以減少受試者人數。

最簡(jiǎn)單的交叉設計是2種藥物2個(gè)階段的形式,又稱(chēng)2×2交叉設計,對每個(gè)受試者安排兩個(gè)試驗階段,分別接受A、B兩種試驗用藥物,而第一階段接受何種試驗用藥物是隨機確定的,第二階段必須接受與第一階段不同的另一種試驗用藥物。因此,每個(gè)受試者接受的藥物可能是先ABAB順序),也可能是先BABA順序),故這種試驗又簡(jiǎn)記為AB/BA交叉試驗。兩階段交叉試驗中,每個(gè)受試者需經(jīng)歷如下幾個(gè)試驗過(guò)程,即準備階段、第一試驗階段、洗脫期和第二試驗階段。

每個(gè)試驗階段的用藥對后一階段的延滯作用稱(chēng)為延滯效應。前個(gè)試驗階段后需安排足夠長(cháng)的洗脫期或有效的洗脫手段,以消除其延滯效應。采用交叉設計時(shí)應考慮延滯效應對試驗數據分析評價(jià)的影響。

2×2交叉設計難以區分延滯效應與時(shí)期-藥物的交互作用。如需進(jìn)一步分析和評價(jià)延滯效應,則可考慮采用2個(gè)處理多個(gè)階段的交叉設計(例如:2×4ABBA/BAAB交叉設計)。

多種藥物多個(gè)階段的交叉設計也是經(jīng)常用到的,例如:3×3交叉設計,即3種處理(A、B、C)、3個(gè)階段、6種順序(ABC/BCA/CAB/ACB/CBA/BAC)的交叉設計。

由于每個(gè)受試者接受了所有處理組的治療,提供了多個(gè)處理的效應,因此交叉試驗中應盡量避免受試者的失訪(fǎng)。

3.析因設計

析因設計是通過(guò)試驗用藥物劑量的不同組合,對兩個(gè)或多個(gè)試驗用藥物同時(shí)進(jìn)行評價(jià),不僅可檢驗每個(gè)試驗用藥物各劑量間的差異,而且可以檢驗各試驗用藥物間是否存在交互作用,或探索兩種藥物不同劑量的適當組合,常用于復方研究。析因設計時(shí)需考慮兩種藥物高劑量組合可能帶來(lái)的毒副反應。

如果試驗的樣本量是基于檢驗主效應的目的而計算的,關(guān)于交互作用的假設檢驗,其檢驗效能往往是不足的。

(二)多中心試驗

多中心試驗系指由一個(gè)單位的主要研究者總負責,多個(gè)單位的研究者參與,按同一個(gè)試驗方案同時(shí)進(jìn)行的臨床試驗。多中心試驗可以在較短的時(shí)間內入選所需的病例數,且入選的病例范圍廣,臨床試驗的結果更具代表性。但影響因素亦隨之更趨復雜。

多中心試驗必須遵循同一個(gè)試驗方案在統一的組織領(lǐng)導下完成整個(gè)試驗。各中心試驗組和對照組病例數的比例應與總樣本的比例大致相同。多中心試驗要求試驗前對人員統一培訓,試驗過(guò)程要有良好的質(zhì)控措施。當主要指標易受主觀(guān)影響時(shí),需進(jìn)行統一培訓并進(jìn)行一致性評估。當主要指標在各中心的實(shí)驗室的檢驗結果有較大差異或參考值范圍不同時(shí),應采取相應的措施進(jìn)行校正或標化以保證其可比性,如采用中心實(shí)驗室檢驗等。如預期多中心間檢驗結果有較大差異,應在臨床試驗方案中預先規定可能采用的差異性的檢驗及校正方法。

在多中心臨床試驗中,可按中心分層隨機;當中心數較多且每個(gè)中心的病例數較少時(shí),可不按中心分層。

國際多中心試驗可視為一種特殊形式的多中心試驗,在不同國家或地區所觀(guān)察的試驗結果可能作為相應國家或地區藥品注冊申請的重要依據。在這種特殊的需求下,國家或地區間的臨床實(shí)踐差異有可能對臨床結果的解讀產(chǎn)生較大的影響。在臨床試驗設計時(shí)應提前對這種差異進(jìn)行預估,并在臨床試驗方案中對將采用的分析不同國家地區結果差異性/一致性的統計方法做預先規定。常用的一致性的評價(jià)方法有(但不限于)以國家或地區為預設亞組的亞組分析,或采用適當的統計分析模型等。當單獨以某特定國家或地區試驗數據作為主要注冊申請依據時(shí),應說(shuō)明樣本量能夠合理的支持相對應的安全性及有效性的評價(jià)。

(三)比較的類(lèi)型

臨床試驗中比較的類(lèi)型,按統計學(xué)中的假設檢驗可分為優(yōu)效性檢驗、等效性檢驗和非劣效性檢驗。在臨床試驗方案中,需要明確試驗的目的和比較的類(lèi)型。

優(yōu)效性檢驗的目的是顯示試驗藥的治療效果優(yōu)于對照藥,包括:試驗藥是否優(yōu)于安慰劑;試驗藥是否優(yōu)于陽(yáng)性對照藥;或劑量間效應的比較。等效性檢驗的目的是確證兩種或多種治療的效果差別大小在臨床上并無(wú)重要意義,即試驗藥與陽(yáng)性對照藥在療效上相當。而非劣效性檢驗目的是確證試驗藥的療效如果在臨床上低于陽(yáng)性對照藥,其差異也是在臨床可接受范圍內。

在顯示后兩種目的試驗設計中,陽(yáng)性對照藥的選擇要慎重。所選陽(yáng)性對照藥需是已廣泛應用的、對相應適應癥的療效和用量已被證實(shí),使用它可以有把握地期望在目前試驗中表現出相似的效果;陽(yáng)性對照藥原有的用法與用量不得任意改動(dòng)。陽(yáng)性藥物選擇時(shí)應考慮以下兩個(gè)方面:

1.陽(yáng)性對照有效性的既有證據

陽(yáng)性對照效應來(lái)源于文獻報道的有良好試驗設計的試驗結果,這些歷史試驗已明確顯示本次非劣效試驗中采用的陽(yáng)性對照或與其類(lèi)似的藥物優(yōu)于安慰劑,且隨時(shí)間遷移,陽(yáng)性對照的療效基本維持穩定。根據這些試驗結果可以可靠地估計出陽(yáng)性對照的效應大小。陽(yáng)性對照的效應量是非劣效試驗的關(guān)鍵設計參數(用以確定非劣效界值),既不能用歷史研究中最好的療效作為其效應量的估計,也不能僅用薈萃分析的點(diǎn)估計作為效應量的估計,效應量估計時(shí)要充分考慮歷史研究間的變異。

2.陽(yáng)性對照藥物效應的穩定性

陽(yáng)性對照效應的估計來(lái)源于歷史研究,雖然考慮了歷史研究間的變異,但仍有歷史局限性,受到很多因素諸如當時(shí)的受試人群、合并用藥、療效指標的定義與判定、陽(yáng)性對照的劑量、耐藥性以及統計分析方法等的影響。因此,采用非劣效試驗設計時(shí)要盡可能地確保本次臨床試驗在以上提及的諸多因素方面與歷史研究一致。另外非劣效/等效性設計,良好的偏倚控制和質(zhì)量控制是此類(lèi)設計的關(guān)鍵。因此,在試驗設計和實(shí)施階段都應該提高試驗質(zhì)量要求,只有高質(zhì)量的臨床試驗才能保證非劣效/等效臨床試驗的檢定靈敏度。

進(jìn)行等效性檢驗或非劣效性檢驗時(shí),需預先確定一個(gè)等效界值(上限和下限)或非劣效界值(上限或下限),這個(gè)界值應不超過(guò)臨床上能接受的最大差別范圍,并且應當小于陽(yáng)性對照藥與安慰劑的優(yōu)效性試驗所觀(guān)察到的差異。非劣效界值確定一般采用兩步法,M1是陽(yáng)性對照扣去了安慰劑效應的絕對療效的保守估計,一般借助薈萃分析法并考慮歷史試驗間的變異后確定;M2是非劣效界值,其確定要結合臨床具體情況,在考慮保留陽(yáng)性對照療效的適當比例f后,由統計專(zhuān)家和臨床醫學(xué)專(zhuān)家共同確定。在等效界值的確定中,可以用類(lèi)似的方法確定下限和上限。從技術(shù)層面講,等效性檢驗雙側置信區間等同于兩個(gè)同時(shí)進(jìn)行的單側假設檢驗,而非劣效檢驗是單側檢驗。非劣效/等效檢驗統計推斷一般采用置信區間法。值得注意的是兩組之間差別無(wú)統計學(xué)意義并不能得出兩組等效或非劣的結論。

(四)樣本量

臨床試驗中所需的樣本量應具有足夠大的統計學(xué)檢驗把握度,以確保對所提出的問(wèn)題給予一個(gè)可靠的回答,同時(shí)也應綜合考慮監管部門(mén)對樣本量的最低要求。樣本的大小通常以試驗的主要療效指標來(lái)確定,如果需要同時(shí)考慮主要療效指標外的其他指標時(shí)(如安全性指標或重要的次要指標),應明確說(shuō)明其合理性。一般來(lái)說(shuō),在樣本量的確定中應該說(shuō)明以下相關(guān)因素,包括設計的類(lèi)型、主要療效指標的明確定義(如在降壓藥的臨床試驗中應明確說(shuō)明主要指標是從基線(xiàn)到終點(diǎn)的血壓改變值,或試驗終點(diǎn)的血壓達標率)、臨床上認為有意義的差值、檢驗統計量、檢驗假設中的原假設和備擇假設、類(lèi)和類(lèi)錯誤率以及處理脫落和方案違背的比例等。在以事件發(fā)生時(shí)間為主要療效指標的生存分析中,可以根據統計學(xué)檢驗把握度直接得到試驗所需事件數。在此情況下需要根據事件發(fā)生率,入組速度以及隨訪(fǎng)時(shí)間推算試驗所需樣本量。

樣本量的具體計算方法以及計算過(guò)程中所需用到的主要指標的統計參數(如均值、方差、事件發(fā)生率、療效差值等)的估計值應在臨床試驗方案中列出,同時(shí)需要明確這些估計值的來(lái)源依據。在確證性臨床試驗中,一般只有一個(gè)主要療效指標,參數的確定主要依據已發(fā)表的資料或探索性試驗的結果來(lái)估算,其中所預期療效差值還應大于或等于在醫學(xué)實(shí)踐中被認為是具有臨床意義的差異。需要強調的是,計劃中的試驗應與前期試驗或文獻中的試驗具有一致的試驗設計和目標人群。如果不完全一致,需對相應統計量的估值進(jìn)行調整。類(lèi)錯誤概率一般設定為雙側 0.05。在非劣效檢驗等單側檢驗中,I類(lèi)錯誤概率一般設定為0.025。此外,如果試驗設計中存在多重性的問(wèn)題時(shí),應考慮對I類(lèi)錯誤概率進(jìn)行必要的控制,以保證試驗的總體I類(lèi)錯誤概率不超過(guò)預設值。類(lèi)錯誤概率一般情況下設定為不大于0.2,在探索性試驗中可適當放寬。

通過(guò)估計得到的試驗所需樣本量一般僅針對試驗中指定的主要指標的主要分析(相對其他分析如敏感性分析或亞組分析而言)。在一個(gè)以全分析集(Full Analysis Set,簡(jiǎn)稱(chēng)FAS為主要分析的試驗中,應考慮統計參數估計值所依據的前期試驗或資料是否使用了相同的分析集或者具有相似的脫落率及方案違背率?紤]到脫落患者或違背方案者對療效的稀釋效應,全分析集的療效往往小于符合方案集。此外,在全分析集中也常會(huì )觀(guān)測到比符合方案集更大的變異。

另外,等效或非劣效試驗中通常事先假設試驗組與對照組療效相同而進(jìn)行樣本量估算,當試驗組的真實(shí)療效差于陽(yáng)性對照組時(shí)則試驗的檢驗把握度將低于設定目標。

(五)適應性設計

適應性設計(Adaptive Design)是指事先在方案中計劃的在臨床試驗進(jìn)行過(guò)程中利用累積到的數據,在不影響試驗的完整性和合理性的前提下,對試驗的一個(gè)或多個(gè)方面進(jìn)行修改的一種設計。

好的適應性設計可以加快藥物研發(fā)的速度,或更有效地利用研發(fā)資源。適應性設計要特別考慮:(1)試驗的修改是否會(huì )引起類(lèi)錯誤增大;(2)試驗的修改是否導致試驗結果難于解釋。因此,無(wú)論對試驗進(jìn)行何種修改, 其修改計劃和分析策略必須在試驗數據揭盲之前在試驗方案中進(jìn)行明確嚴謹的表述。在適應性設計計劃的期中分析中,保持申辦者和研究者的盲態(tài)非常重要,通常需要一個(gè)獨立的數據監查委員會(huì )(Independent Data Monitoring Committee,IDMC來(lái)通知申辦者是否按照事先擬定的方案修改進(jìn)一步進(jìn)行試驗。

適應性設計有多種可能,包括:(1)試驗組和對照組入組分配方式的改變,如由固定區組分配變更為動(dòng)態(tài)隨機入組分配;(2)入組人數的改變,如樣本量的重新計算;(3)試驗終止條件的改變,如根據期中分析結果提示有效或無(wú)效性而提前終止試驗;(4)或其他設計方法(如臨床終點(diǎn),統計方法)的改變。目前應用的適應性設計中,成組序貫試驗和盲態(tài)下樣本量的重新計算被認為是在理論和實(shí)踐中比較廣泛被接受的。而其他的諸多設計對于深入認識試驗結果的影響因素或提高研究效率(如富集設計)是有幫助的,但對于非盲態(tài)下改變臨床終點(diǎn)或受試人群等適應性設計,由于可能引入偏倚而影響對結論的判斷,故不宜應用于確證性試驗中,可在早期探索性試驗中使用。

1.成組序貫設計

成組序貫設計常用于有期中分析的臨床試驗中。適用于下列三種情況:(1)懷疑試驗藥物有較高的不良反應發(fā)生率,采用成組序貫設計可以較早終止試驗;2試驗藥療效較差,采用成組序貫設計可以因無(wú)效較早終止試驗;(3)試驗藥與對照藥的療效相差較大,但病例稀少,或臨床觀(guān)察時(shí)間過(guò)長(cháng)?梢(jiàn),成組序貫設計一般用于創(chuàng )新藥物的臨床試驗,而不用于仿制藥的臨床試驗。

成組序貫設計是把整個(gè)試驗分成若干個(gè)連貫的分析段,每個(gè)分析段病例數可以相等也可以不等,但試驗組與對照組的病例數比例與總樣本中的比例相同。每完成一個(gè)分析段,即對主要指標(包括有效性和/或安全性)進(jìn)行分析,一旦可以做出結論即停止試驗,否則繼續進(jìn)行。如果到最后一個(gè)分析段仍不拒絕無(wú)效假設,則作為差異無(wú)統計學(xué)意義而結束試驗。

成組序貫設計的優(yōu)點(diǎn)是當試驗藥與對照藥間確實(shí)存在差異時(shí),或試驗藥與對照藥不可能達到統計學(xué)意義時(shí),可較早地得到結論,從而縮短試驗周期。

成組序貫設計的盲底要求一次產(chǎn)生,分批揭盲。由于多次重復進(jìn)行假設檢驗會(huì )使I類(lèi)錯誤增加,故需對每次檢驗的名義水準進(jìn)行調整,以控制總的I類(lèi)錯誤率不超過(guò)預先設定的水準(比如α=0.05)。試驗設計中需明確α消耗函數的方法。

采用成組序貫設計,由于需要進(jìn)行多次期中分析,需特別注意盲態(tài)的保持,以免引入新的偏倚。同時(shí),在試驗開(kāi)始前應預先明確統計分析方法,規定提前終止試驗的標準。期中分析的數據需由獨立的第三方進(jìn)行統計分析,并由審核,以便做出是否繼續下一階段臨床試驗的決策建議。

2.盲態(tài)下的樣本量的重新計算

當原設計中樣本量是在不確切信息的假設條件下估計的,對時(shí)間比較長(cháng)的臨床試驗,可以在試驗進(jìn)行中對這些假設進(jìn)行驗證,以便對樣本量進(jìn)行重新估計。為了避免揭盲對試驗的類(lèi)錯誤及試驗的科學(xué)完整性的影響,這種估計應該是在不揭盲的狀態(tài)下進(jìn)行的,主要是對連續變量的變異度或事件發(fā)生率進(jìn)行估計。此估計可用于計算新的樣本量,新的樣本量若和原樣本量相似或比原樣本量小,應保持試驗樣本量不變。若新的樣本量比原樣本量大并且是切實(shí)可行,應通過(guò)修訂方案寫(xiě)明新的樣本量。此類(lèi)樣本量的調整也可由IDMC來(lái)完成,并事先應在試驗方案中對樣本量的重新估計進(jìn)行計劃,樣本量再估計應不超過(guò)兩次。

3.富集設計

適應性的富集設計是指當期中分析提示某一亞組人群的療效優(yōu)于另一亞組人群的療效時(shí)而調整入組標準,對尚未入組的病例規定只入組療效好的某一亞組人群的設計。富集設計能夠減少研究人群的異質(zhì)性,從而提高研究的效率。該設計通常根據研究對象與疾病或者預后相關(guān)的某些特征把目標人群分為亞組,例如,研究心血管疾病時(shí),可以考慮按目標人群病人是否有糖尿病、高血壓等分為高危人群和非高危人群;在腫瘤領(lǐng)域中,通常具有某些生物標記的人群對治療的反應比沒(méi)有生物標記的人群要好,這時(shí)可以考慮把目標人群分為生物標記陽(yáng)性和陰性?xún)蓚(gè)亞組。最常用的病人分組因素包括(但不限于)人口學(xué)、病理生理學(xué)、組織學(xué)、遺傳學(xué)的等等特征;研究方案中一般必須預先明確指出期中分析是根據病人的哪些特征做的亞組分析。根據病人特征進(jìn)行分組的方法必須經(jīng)過(guò)驗證。

期中分析時(shí)根據研究方案中預設的病人特征,估計療效并決定是否需要調整入組標準。由于期中對方案的調整對后續試驗在隨機、雙盲等方面都有一定的影響,方案中必須明確規定避免引入偏倚和調整I類(lèi)錯誤概率的方法。最后的結果分析是根據期中分析方案調整之前搜集的所有研究對象的數據和之后某一亞組人群的數據加權,而不僅僅是感興趣的亞組人群的數據;而分析結果的解釋也必須明確地說(shuō)明各亞組人群的構成。值得指出的是,由于富集設計的復雜性,可能對試驗的基本原則(如,隨機化、雙盲、I類(lèi)錯誤概率等)有嚴重影響,在沒(méi)有充分可靠方法處理和避免這些影響時(shí),和在病人特征對療效的影響預先不明確的情況下,須慎用富集設計。

四、試驗進(jìn)行中的基本考慮

(一)試驗數據和受試者入組的監查

臨床試驗過(guò)程中,研究者應嚴格按照試驗方案認真進(jìn)行臨床試驗,其研究過(guò)程的質(zhì)量對研究數據及結果的可靠性有著(zhù)重要的影響,因此,認真進(jìn)行試驗過(guò)程的數據監查能及早地發(fā)現問(wèn)題,并使問(wèn)題的發(fā)生和再現達到最小。

按照GCP要求,臨床試驗的申辦者應在臨床試驗過(guò)程中委派監查員,對整個(gè)臨床試驗的質(zhì)量進(jìn)行監查。為監控試驗的質(zhì)量,對試驗管理的監查應包括研究是否按計劃進(jìn)行,是否遵從方案,收集的數據質(zhì)量如何,是否達到了預期收集的樣本數量目標,設計的假設是否合適,以及病人在試驗中的安全等權益是否有保障等。

在病人入組時(shí)間較長(cháng)的試驗中,必須對病人入組的積累情況進(jìn)行監查。如入組率遠低于試驗方案中預定的水平,則需查明原因,并采取相應措施緩解入組選擇和質(zhì)量的其他方面問(wèn)題,確保試驗的把握度。在多中心試驗中,這些考慮適用于每一個(gè)中心。

這類(lèi)監查既不需要比較處理效應的信息,也不要對試驗分組揭盲,所以對類(lèi)錯誤沒(méi)有影響,是試驗申辦者應盡的職責,它可由試驗申辦者或由試驗申辦者委托的合同研究組織(CRO)來(lái)完成。這種監查一般從研究地點(diǎn)的選定開(kāi)始,到完成最后一位病人數據的收集和清理而結束。

(二)試驗方案的修改

確定的試驗方案經(jīng)倫理委員會(huì )批準后,在試驗進(jìn)行過(guò)程中一般不得更改。對試驗方案的任何修改都應在修訂方案中寫(xiě)明,且修訂方案一般需重新得到倫理委員會(huì )的批準。

在試驗進(jìn)行過(guò)程中,如發(fā)現按原入選/排除標準難以選到合格的病例時(shí),需分析原因并采取相應措施,如監查中發(fā)現常有違反標準入選病例現象或入選病例的限制過(guò)度情況,則在不破盲的條件下可以考慮修改原入選/排除標準,但需注意入選/排除標準的修改可能導致目標受試人群的改變。修改后需調整相應的統計分析計劃,如對方案修改前后進(jìn)行分層分析及其結果一致性的考慮等應進(jìn)行詳細表述。

(三)期中分析

期中分析是指正式完成臨床試驗前,按事先制訂的分析計劃,比較處理組間的有效性和/或安全性所作的分析。其分析目的是為后續試驗是否能繼續執行提供決策依據;谄谥蟹治鼋Y果中止試驗無(wú)外乎兩種情況,其一是可以預見(jiàn)即使試驗繼續執行至試驗結束也不可能得出試驗藥物有效的結論,或者是發(fā)現試驗藥物的安全性存在隱患;另一種是得出試驗藥物有效的結論。如果根據期中分析得出試驗藥物有效而提前中止試驗,需要保證有足夠的藥物暴露時(shí)間和安全性數據,一般應繼續隨訪(fǎng)以收集更多的安全性數據,以避免安全性評價(jià)不充分。

期中分析的時(shí)點(diǎn)(包括日歷時(shí)點(diǎn)或信息時(shí)點(diǎn))、具體實(shí)施方式和所采用的α消耗函數等應當事先制訂計劃并在試驗方案中闡明。期中分析的結果可能會(huì )對后續試驗產(chǎn)生影響,因此,一個(gè)臨床試驗的期中分析次數應嚴格控制。如果一個(gè)期中分析是為了決定是否終止試驗而設計的,則常采用成組序貫設計。

期中分析包含了已揭盲的數據及結果,因此進(jìn)行期中分析的人員應該是不直接參加臨床試驗的人員,比如可由IDMC執行,即使是開(kāi)放的試驗也應如此。期中分析結果對試驗相關(guān)人員是保密的,試驗相關(guān)人員僅僅會(huì )被告知是否繼續試驗或需要對試驗方案進(jìn)行修改。

對于確證性臨床試驗,原則上不得進(jìn)行計劃外期中分析。因為設計不良或計劃外的期中分析可能引入偏倚,所得結論缺乏可靠性。如由于特別情況進(jìn)行了計劃外的期中分析,則在研究報告中應解釋其必要性、以及破盲的程度和必要性,并提供可能導致偏倚的嚴重程度以及對結果解釋的影響。

(四)獨立數據監查委員會(huì )

獨立數據監查委員會(huì )(IDMC),有時(shí)也稱(chēng)為數據和安全監查委員會(huì )Data And Safety Monitoring Board,簡(jiǎn)稱(chēng)DSMB,或數據監查委員會(huì )Data Monitoring Committee,簡(jiǎn)稱(chēng)DMC,是由具備相關(guān)專(zhuān)業(yè)知識和經(jīng)驗的一組專(zhuān)業(yè)人員組成的獨立委員會(huì ),通過(guò)定期評估一項或多項正在進(jìn)行的臨床試驗的累積數據,評價(jià)試驗藥物的安全性和有效性。保證受試者安全和權益并確保試驗的完整可靠性是IDMC的基本職責。

IDMC通常用于以延長(cháng)生命或減少重大健康結局風(fēng)險為目的的大規模多中心臨床試驗,而大多數臨床試驗不要求或無(wú)需使用IDMC?梢钥紤]聘用IDMC的情況包括(但不局限于)下列一種或多種:(1)對安全性或有效性的累積數據進(jìn)行期中分析,以決定是否提前終止試驗;(2)存在特殊安全問(wèn)題的試驗,如治療方式有明顯侵害性;(3)試驗藥物可能存在嚴重毒性;(4)納入潛在的弱勢人群進(jìn)行研究,如兒童、孕婦、高齡者或其他特殊人群(疾病終末期病人或智障的病人);(5)受試者有死亡風(fēng)險或其他嚴重結局風(fēng)險的研究;(6)大規模、長(cháng)期、多中心臨床研究。

IDMC具有以下三個(gè)特點(diǎn)1多學(xué)科性:IDMC成員應該包括有相應臨床知識及掌握期中分析原則的臨床專(zhuān)家、統計學(xué)家或醫學(xué)倫理學(xué)家等;2獨立性:IDMC的成員需沒(méi)有任何利益沖突;其獨立性可以防止試驗的組織者、申辦者的既得利益可能對數據評估帶來(lái)的影響;3保密性:由于期中分析數據是非盲態(tài)的,因此需要由與試驗無(wú)利益沖突的人員來(lái)?yè)谓y計分析的工作,并且注意保密性。一般需要選定獨立統計師負責期中數據分析并完成期中報告。期中數據和報告在傳遞和提交過(guò)程中應采取一定的保密措施并妥善保存,避免被申辦者或其他人員不慎或不當接觸,直到試驗結束申辦者和研究者才能接觸到期中報告。

IDMC的組織和實(shí)施過(guò)程需要在試驗設計階段或IDMC啟動(dòng)會(huì )之前制定詳細的IDMC工作章程和程序,并經(jīng)IDMC成員審閱、簽字、存檔,在整個(gè)IDMC運行過(guò)程中作為工作指南嚴格遵守。所有IDMC的討論需有會(huì )議紀要,以便在試驗結束后有案可查。同時(shí),在確保保密性的基礎上,IDMC成員、IDMC支持小組和申辦者之間應進(jìn)行及時(shí)有效地溝通和交流。

五、試驗的數據管理

數據管理的目的是確保數據的可靠、完整和準確。臨床試驗中的數據管理相關(guān)方包括申辦者、研究者、監查員、數據管理員和CRO等,各相關(guān)方應各司其職、各盡其責。數據管理全過(guò)程的實(shí)施,從數據采集到數據庫的最終建立,都必須符合我國GCP的規定和監管部門(mén)的相應技術(shù)規范要求。

臨床試驗方案確定后,應根據病例報告表和統計分析計劃書(shū)的要求制訂數據管理計劃,內容涵蓋數據管理各過(guò)程,包括數據接收、錄入、清理、編碼、一致性核查、數據鎖定和轉換。數據的收集和傳送,從研究者到申辦者可通過(guò)多種媒體,包括紙質(zhì)的病例報告表、電子數據采集系統以及用于臨床試驗數據管理的計算機系統等。無(wú)論采用何種方式收集數據,資料的形式和內容必須與研究方案完全一致,且在臨床試驗前確定,包括確定對計劃的依從性或確認違背試驗方案的前后關(guān)系的信息如有關(guān)服藥的時(shí)間,缺失值需與“0 和空缺相區別)。數據管理各過(guò)程的執行中均應遵守全面和有效的標準操作程序。

無(wú)論是采用紙質(zhì)化或電子化的數據管理,其各階段均應在一個(gè)完整、可靠的臨床試驗數據質(zhì)量管理體系(QMS)下運行,對可能影響數據質(zhì)量結果的各種因素和環(huán)節進(jìn)行全面控制和管理,使臨床研究數據始終保持在可控和可靠的水平。臨床試驗的數據管理系統(CDMS)必須滿(mǎn)足三個(gè)基本要求:經(jīng)過(guò)基于風(fēng)險考慮的系統驗證,具備可靠性;具備數據可溯源性的性能;具備完善的權限管理功能。另外,在數據管理運行過(guò)程中應該建立和實(shí)施質(zhì)量保證、質(zhì)量控制和質(zhì)量評估等措施。臨床試驗中用于數據管理和統計分析的計算機及其軟件系統均應經(jīng)過(guò)驗證且有驗證記錄可查。

為達到試驗數據共享和信息互通目的,臨床試驗過(guò)程中數據的采集、分析、交換、提交等環(huán)節,可考慮采用統一的標準化格式,如CDISC臨床數據交換標準體系(Clinical Data Interchange Standards Consortium)。

臨床試驗完成后,應對試驗的數據管理工作和過(guò)程進(jìn)行總結并形成數據管理總結報告。數據管理計劃和總結報告應作為藥物注冊上市的申請材料之一提交給監管部門(mén)。

六、統計分析和報告

(一)統計分析計劃

統計分析計劃(Statistical Analysis Plan,簡(jiǎn)稱(chēng)SAP)是比試驗方案中描述的分析要點(diǎn)更加技術(shù)性和有更多實(shí)際操作細節的一份獨立文件,包括對主要和次要評價(jià)指標及其他數據進(jìn)行統計分析的詳細過(guò)程。統計分析計劃的內容包括設計的類(lèi)型、比較的類(lèi)型、隨機化與盲法、主要指標和次要指標的定義與測量、檢驗假設、數據集的定義、療效及安全性統計分析的詳細細節。確證性試驗要求提供詳細分析原則及預期分析方法。探索性試驗通常描述概括性的分析原則和方法。

統計分析計劃由試驗統計學(xué)專(zhuān)業(yè)人員起草,并與主要研究者商定,旨在全面而詳細地陳述臨床試驗數據的分析方法和表達方式,以及預期的統計分析結果的解釋。

統計分析計劃初稿應形成于試驗方案和病例報告表確定之后,在臨床試驗進(jìn)行過(guò)程中以及數據盲態(tài)審核時(shí),可以進(jìn)行修改、補充和完善,不同時(shí)點(diǎn)的統計分析計劃應標注版本及日期,正式文件在數據鎖定和揭盲之前完成并予以簽署。如果試驗過(guò)程中試驗方案有修訂,則統計分析計劃也應作相應的調整。如果涉及期中分析,則相應的統計分析計劃應在期中分析前確定。

(二)統計分析集

用于統計分析的數據集事先需要明確定義,并在盲態(tài)審核時(shí)確認每位受試者所屬的分析集。一般情況下,臨床試驗的分析數據集包括全分析集(FAS)、符合方案集(Per Protocol Set,簡(jiǎn)稱(chēng)PPS)和安全集(Safety Set,簡(jiǎn)稱(chēng)SS)。根據不同的研究目的,需要在統計分析計劃中明確描述這三個(gè)數據集的定義,同時(shí)明確對違背方案、脫落/缺失數據的處理方法。在定義分析數據集時(shí),需遵循以下兩個(gè)原則:(1)使偏倚減到最;(2)控制I類(lèi)錯誤率的增加。

意向性治療的原則(Intention To Treat Principle,簡(jiǎn)稱(chēng)ITT),是指主要分析應包括所有隨機化的受試者,這種保持初始的隨機化的做法對于防止偏倚是有益的,并且為統計學(xué)檢驗提供了可靠的基礎,這一基于所有隨機化受試者的分析集通常被稱(chēng)為ITT分析集。

理論上遵循ITT原則需要對所有隨機化受試者的研究結局進(jìn)行完整的隨訪(fǎng),但實(shí)際中這種理想很難實(shí)現,因而也常采用全分析集(FAS)來(lái)描述盡可能的完整且盡可能的接近于包括所有隨機化的受試者的分析集。

只有非常有限的情況才可以剔除已經(jīng)隨機化的受試者,通常包括:違反重要入組標準;受試者未接受試驗用藥物的治療;隨機化后無(wú)任何觀(guān)測數據。值得注意的是,這種剔除需要對其合理性進(jìn)行充分的論證和說(shuō)明。

符合方案集(PPS),亦稱(chēng)為可評價(jià)病例樣本。它是全分析集的一個(gè)子集,這些受試者對方案更具依從性。納入符合方案集的受試者一般具有以下特征:(1)完成事先設定的試驗藥物的最小暴露量:方案中應規定受試者服用藥物的依從性達到多少為治療的最小量;(2)試驗中主要指標的數據均可以獲得;(3)未對試驗方案有重大的違背。

受試者的排除標準需要在方案中明確,對于每一位從全分析集或符合方案集中排除的受試者,都應該在盲態(tài)審核時(shí)闡明理由,并在揭盲之前以文件形式寫(xiě)明。

安全集SS,應在方案中對其明確定義,通常應包括所有隨機化后至少接受一次治療且有安全性評價(jià)的受試者。

對于確證性試驗,宜同時(shí)采用全分析集和符合方案集進(jìn)行統計分析。當兩種數據集的分析結論一致時(shí),可以增強試驗結果的可信性。當不一致時(shí),應對其差異進(jìn)行討論和解釋。如果符合方案集被排除的受試者比例太大,則將影響整個(gè)試驗的有效性。

ITT/全分析集和符合方案集在優(yōu)效性試驗和等效性或非劣效性試驗中所起的作用不同。一般來(lái)說(shuō),在優(yōu)效性試驗中,應采用ITT/全分析集作為主要分析集,因為它包含了依從性差的受試者而可能低估了療效,基于ITT/全分析集的分析結果是保守的。符合方案集顯示試驗藥物按規定方案使用的效果,但與上市后的療效比較,可能高估療效。在等效性或非劣效性試驗中,用ITT/全分析集所分析的結果并不一定保守,在統計分析時(shí),可以用符合方案集和ITT/全分析集作為分析人群,兩個(gè)分析集所得出的結論通常應一致,否則應分析并合理解釋導致不一致的原因。

(三)缺失值及離群值

缺失值是臨床試驗中的一個(gè)潛在的偏倚來(lái)源,因此,病例報告表中原則上不應有缺失值,尤其是重要指標(如主要的療效和安全性指標)必須填寫(xiě)清楚。對病例報告表中的基本數據,如性別、出生日期、入組日期和各種觀(guān)察日期等不得缺失。試驗中觀(guān)察的陰性結果、測得的結果為零和未能測出者,均應有相應的符號表示,不能空缺,以便與缺失值相區分。

在臨床試驗中,數據缺失是難以避免的問(wèn)題。在試驗的計劃、執行過(guò)程中應有必要的措施盡量避免缺失值的發(fā)生,在分析和報告中要正確處理缺失數據,否則會(huì )造成潛在的偏倚。缺失值的存在有可能導致試驗結果無(wú)法解釋。在分析中直接排除有數據缺失的受試者可能會(huì )(1)破壞隨機性;(2)破壞研究樣本對于目標人群的代表性。除此之外,對缺失值的直接排除還可能降低研究的把握度或減小變量的變異性引起類(lèi)錯誤率的膨脹。

如果在一些受試者中發(fā)生主要終點(diǎn)的缺失,在試驗方案或統計計劃書(shū)中應預先指定如何處理缺失值。

缺失機制可分為完全隨機缺失(Missing Completely At Random,簡(jiǎn)稱(chēng)MCAR)、隨機缺失(Missing At Random,簡(jiǎn)稱(chēng)MAR)和非隨機缺失(Missing Not At Random,簡(jiǎn)稱(chēng)MNAR)。由于缺失機制無(wú)法通過(guò)已有數據進(jìn)行判斷,并且不同的處理方法可能會(huì )產(chǎn)生截然不同的結果,應當認識到任何缺失數據處理方法本身可能是潛在的偏倚來(lái)源。對完全隨機缺失、隨機缺失數據的處理目前有末次觀(guān)測值結轉(LOCF)、基線(xiàn)觀(guān)測值結轉(BOCF)、均值填補、回歸填補、重復測量的混合效應模型(MMRM)、多重填補等多種不同的方法。

對于缺失值的處理方法,特別是主要療效指標的缺失值,應事先在方案中根據以往的經(jīng)驗或既有相似試驗的處理方法進(jìn)行規定。然而如上所述,任何缺失數據處理方法本身都可能帶來(lái)潛在的偏倚。所以缺失數據的處理方法應遵循保守的原則。即使同一種方法在不同情況下既有可能對試驗藥保守也有可能對試驗藥有利。然而,有時(shí)在對主要療效指標的缺失值的處理方法進(jìn)行預設時(shí)(如在盲態(tài)下)無(wú)法完全確定所用方法的保守性。必要時(shí),也可以采用不同的處理缺失值的方法進(jìn)行敏感性分析。

離群值問(wèn)題的處理,應當從醫學(xué)和統計學(xué)專(zhuān)業(yè)兩方面去判斷,尤其應當從醫學(xué)專(zhuān)業(yè)知識判斷。離群值的處理應在盲態(tài)檢查時(shí)進(jìn)行,如果試驗方案未預先指定處理方法,則應在實(shí)際資料分析時(shí),進(jìn)行包括和不包括離群值的兩種結果比較,評估其對結果的影響。

(四)數據變換

分析之前對關(guān)鍵變量是否要進(jìn)行變換,最好根據以前的研究中類(lèi)似資料的性質(zhì),在試驗設計時(shí)即做出決定。擬采用的變換(如對數、平方根等)及其依據需在試驗方案中說(shuō)明,數據變換是為了確保資料滿(mǎn)足統計分析方法所基于的假設,變換方法的選擇原則應是公認常用的。一些特定變量的常用變換方法已在某些特定的臨床領(lǐng)域得到成功地應用。

(五)統計分析方法

統計分析應建立在真實(shí)、可靠、準確、完整的數據基礎上,采用的統計方法應根據研究目的、試驗方案和觀(guān)察指標來(lái)選擇,一般可概括為以下幾個(gè)方面:

1.描述性統計分析

一般多用于人口學(xué)資料、基線(xiàn)資料和安全性資料,包括對主要指標和次要指標的統計描述。

2.參數估計、置信區間和假設檢驗

參數估計、置信區間和假設檢驗是對主要指標及次要指標進(jìn)行評價(jià)和估計的必不可少的手段。假設檢驗應說(shuō)明所采用的是單側還是雙側檢驗,如果采用單側檢驗,應說(shuō)明理由。單側檢驗的I類(lèi)錯誤概率往往選擇為雙側檢驗的一半,以保證單雙側檢驗的邏輯性。主要指標效應分析要說(shuō)明采用的是固定效應模型還是隨機效應模型。統計分析方法的選擇要注意考慮指標的性質(zhì)及數據分布的特性。無(wú)論采用參數方法或非參數方法,處理效應的估計應盡量給出效應大小、置信區間和假設檢驗結果。除主要指標和次要指標外,其他指標的分析以及安全性數據的分析也應簡(jiǎn)要說(shuō)明所采用的方法。在確證性試驗中,只有方案或統計分析計劃中事先規定的統計分析才可以作為確證性證據的依據,而其他的分析只能視作探索性的。

3.基線(xiàn)與協(xié)變量分析

評價(jià)藥物有效性的主要指標除受藥物作用之外,常常還有其他因素的影響,如受試者的基線(xiàn)情況、不同治療中心受試者之間差異等因素,這些因素在統計分析中可作為協(xié)變量處理。在試驗前應認真考慮可能對主要指標有重要影響的協(xié)變量以及采用的可以提高估計精度的方法(如采用協(xié)方差分析方法),補償處理組間由于協(xié)變量不均衡所產(chǎn)生的影響。對于確證性分析,應事先在方案中規定在統計模型中校正的協(xié)變量,以及校正的依據。當采用分層隨機時(shí),分層因素應作為協(xié)變量進(jìn)行校正。對于事先沒(méi)有規定校正的協(xié)變量,通常不應進(jìn)行校正。也可以采用敏感性分析方法,將校正后的結果作為參考,而不應該取代事先規定的分析模型。

4.中心效應

多中心臨床試驗中,不同中心在受試者基線(xiàn)特征、臨床實(shí)踐等方面可能存在差異,導致不同中心間的效應不盡相同,這種中心之間的效應差異稱(chēng)為中心效應。常見(jiàn)三種情況:(1)無(wú)中心效應,即各中心試驗組效應同質(zhì),對照組效應亦同質(zhì),此時(shí)各中心間效應是一致的;2有中心效應,但中心與處理組間不存在交互作用,即各中心試驗組與對照組效應之差是同質(zhì)的;3有中心效應,且中心與處理組間存在交互作用,此時(shí),各中心試驗組與對照組效應之差是異質(zhì)的。中心與處理組間的交互作用,又分為定量的交互作用(各中心試驗組與對照組效應之差方向一致)和定性的交互作用(至少一個(gè)中心的處理組與對照組的效應之差與其他中心方向不一致)。

分析主效應時(shí),對于情況(1),模型中應不包括中心效應;對于情況(2),模型中可包括中心項,但不包含中心與處理的交互項效應以提高檢驗效能;對于情況(3,若存在定量交互作用,則需要采用合適的統計學(xué)方法來(lái)估計處理效應,以保證結果的穩健性,結果解釋時(shí)須非常謹慎,應努力從試驗的管理、受試者的基線(xiàn)特征、臨床實(shí)踐等方面尋找原因;當存在定性的交互作用時(shí),需找到合理的解釋并重新進(jìn)行的臨床試驗。

當中心數較多,或每個(gè)中心樣本數均較少,一般無(wú)需考慮中心效應對主要變量及次要變量的影響,因為此時(shí)中心效應不會(huì )影響臨床效果。

采用何種策略分析中心效應需事先在試驗方案或統計分析計劃中闡明。

5.亞組分析

臨床試驗中的亞組分析是對整體中根據某種因素分層的部分數據進(jìn)行分析。

試驗藥物的療效或安全性在不同的亞組中可能不同,而且這種差異往往具有特殊的臨床意義。除非在方案設計時(shí)考慮到了計劃的亞組分析,并且在樣本量計算和多重性比較等方面事先給予了考慮,這樣的亞組分析結果才能夠被接受。由于亞組分析通常是小樣本,且未按亞組隨機化,故對于非確證性亞組分析的解釋?xiě)斏髦,通常只能作為探索性研究的參考?/span>

6.多重性問(wèn)題

多重性問(wèn)題是指在臨床試驗中,由于存在多個(gè)主要指標、多個(gè)比較組、多個(gè)時(shí)間點(diǎn)的比較、期中分析、亞組分析、多個(gè)分析集等情況,進(jìn)行多次假設檢驗而導致類(lèi)錯誤概率增加的現象。如果試驗將重要的次要指標結果也納入關(guān)鍵性證據的情況下,即主要指標和重要次要指標共存時(shí)的假設檢驗亦需要考慮多重性問(wèn)題。對于主要指標是復合指標的試驗,如果宣稱(chēng)的療效是基于復合指標中某個(gè)或某些成分時(shí),需事先定義這些成分并納入多重性考慮的確證性分析策略。

假陽(yáng)性率控制在事先設定的水平以?xún)仁欠浅V匾脑瓌t,在確證性臨床試驗結果的評價(jià)中具有重要的意義。在試驗方案或統計分析計劃中應預先說(shuō)明對多重性問(wèn)題的考慮、控制類(lèi)錯誤概率的原因及方法。處理多重性問(wèn)題的方法有多種,如單步法、閉合檢驗程序、固定順序的檢驗、序貫結構的策略等,在選擇方法時(shí)可考慮將能夠估計出療效的可信區間作為選擇的一個(gè)標準。

在對類(lèi)錯誤概率進(jìn)行控制的同時(shí)可能會(huì )導致類(lèi)錯誤概率的增加,在估計樣本量時(shí)應有所考慮。

(六)安全性與耐受性分析

安全性主要關(guān)注于藥物對受試者的風(fēng)險,在臨床試驗中,通常通過(guò)實(shí)驗室檢查結果(包括生化學(xué)和血液學(xué)指標)、生命體征、臨床不良事件(疾病、體征、癥狀)及其他特殊的安全性檢驗(如心電圖、眼科檢查)等手段來(lái)評價(jià)。耐受性指受試者對于明顯的不良反應的耐受程度。

大多數試驗中,對安全性與耐受性的分析,常采用描述性統計分析方法,必要時(shí)輔以置信區間進(jìn)行說(shuō)明。也可應用圖表來(lái)描述治療組間和個(gè)體間不良事件的發(fā)生模式(時(shí)間、空間、人群、性別分布)。不良事件的發(fā)生率通常以出現不良事件的病例數與暴露病例數之比來(lái)表示。此外,暴露強度(如人-年)也有可能作為分母。在各個(gè)階段的臨床研究過(guò)程中,應考慮對安全性評價(jià)指標定義的一致性,應考慮采用統一的不良事件編碼詞典(如MedDRA、WHOARTWHO-DD等)。

安全性和耐受性分析的數據集通常包括至少接受過(guò)一次治療且有安全性評價(jià)的受試者。安全性的統計分析方法可以采用不同方式,可在方案及統計分析計劃中結合臨床判斷,對不同的安全性指標按其重要性及與治療的相關(guān)性劃分為不同的類(lèi)別:重要性較低且與治療方法相關(guān)性較弱的安全性指標,可采用描述性分析方法;對于重要性適中且與治療方法有一定相關(guān)性的安全性指標,建議加入置信區間分析;而對于重要性較高且與治療方法相關(guān)性較強的安全性指標,可提供相應的統計檢驗p值以供參考。

(七)統計分析報告

統計分析報告是臨床試驗統計師根據事先擬定的統計分析計劃書(shū),應用統計分析軟件編寫(xiě)分析程序輸出的統計分析表格和統計分析圖形加以整理的重要文檔,也是提供給臨床主要研究者作為撰寫(xiě)臨床試驗總結報告的重要素材,并和統計分析計劃一起作為藥物注冊上市的申請材料之一提交給監管部門(mén)用于對臨床試驗結果的評價(jià)。

七、名詞解釋

安全集(Safety Set,SS):安全性與耐受性評價(jià)時(shí),用于匯總的受試者集稱(chēng)為安全集。安全集應考慮包括所有隨機化后至少接受一次治療的且有安全性評價(jià)的受試者受試者。

安全性和耐受性(Safety & Tolerability):醫療產(chǎn)品的安全性是指受試者的醫學(xué)風(fēng)險,通常在臨床試驗中由實(shí)驗室檢查(包括臨床生化和血液學(xué))、生命體征、臨床不良事件(疾病、體征和癥狀),以及其他特殊的安全性檢查(如心電圖、眼科檢查)等來(lái)判定。醫療產(chǎn)品的耐受性是指受試者能耐受明顯不良反應的程度。

處理效應(Treatment Effect):是指歸因于臨床試驗中處理的效果。在大多數臨床試驗中感興趣的處理效應是兩個(gè)或多個(gè)處理間的比較(或對比)。

等效性試驗(Equivalence Trial):是指主要目的為確認兩種或多種治療效果的差別大小在臨床上并無(wú)重要意義的試驗。通常以真正的治療效果差異落在臨床上可接受的等效性界值上下限之間來(lái)表明等效性。

獨立數據監查委員會(huì )(Independent Data Monitoring Committee,IDMC):也稱(chēng)數據和安全監查委員會(huì )、監查委員會(huì )、數據監查委員會(huì )。獨立數據監查委員會(huì )由申辦者建立可用于定期評價(jià)臨床試驗進(jìn)度、安全性數據以及關(guān)鍵療效指標,并可向申辦者建議是否繼續、修改或停止試驗。

多中心試驗(Multicentre Trial):多中心試驗系指由多個(gè)單位的研究者合作,按同一個(gè)試驗方案同時(shí)進(jìn)行的臨床試驗。

非劣效性試驗(Non-Inferiority Trial,NI):是指主要目的為顯示試驗藥物的效應在臨床上不劣于對照藥的試驗。

符合方案集(Per Protocol Set,PPS):又稱(chēng)有效病例、療效樣本、可評價(jià)病例樣本。是由充分依從于試驗方案的受試者所產(chǎn)生的數據集,以確保這些數據可能會(huì )展現出治療的效果。依從性包括以下一些考慮:如所接受的治療、指標測量的可獲得性以及對試驗方案沒(méi)有大的違背等。

交互作用(Interaction):是指處理間的對比(如研究產(chǎn)品與對照之間的差異)依賴(lài)于另一因素(如中心)的情況。定量的交互作用是指對比差異的大小在因素的不同水平時(shí)不同;定性交互作用是指對比差異的方向至少在因素的一個(gè)水平上不同。

薈萃分析(Meta-Analysis):是指對同一個(gè)問(wèn)題的兩個(gè)或多個(gè)試驗的量化證據進(jìn)行的規范評價(jià)。這常是將不同試驗的總結性的統計量進(jìn)行統計合并,但此名詞有時(shí)也用于對原始數據的合并。

盲態(tài)審核(Blind Review):是指在試驗結束(最后一位受試者最后一次觀(guān)察)到揭盲之前對數據進(jìn)行的核對和評估,以便最終確定統計分析計劃。

偏倚(Bias):是指與設計、實(shí)施、分析和評價(jià)臨床試驗有關(guān)的任何因素導致的處理效應估計值與其真值的系統偏離。臨床試驗實(shí)施的偏離所引入的偏倚稱(chēng)為操作偏倚。上述其他來(lái)源的偏倚稱(chēng)為統計學(xué)偏倚。

期中分析(Interim Analysis):是指正式完成臨床試驗前,按事先制訂的分析計劃,比較處理組間的有效性或安全性所作的任何分析。

全分析集(Full Analysis Set,FAS):是指盡可能接近符合意向性治療原則的理想的受試者集。該數據集是從所有隨機化的受試者中以最少的和合理的方法剔除受試者后得到。

全局評價(jià)指標(Global Assessment Variable):為單一變量,是將客觀(guān)指標和研究者對病人的病情及其改變總的印象綜合起來(lái)所設定的指標,通常是一個(gè)有序分類(lèi)等級指標。

隨機分配表的釋放Randomization Code Release是指臨床試驗中對最后一例受試者的隨訪(fǎng)結束,且所計劃的數據采集工作全部完成后,為進(jìn)一步完成計劃的統計分析工作而將一直保持盲態(tài)的受試者的隨機分組信息對相關(guān)研究人員進(jìn)行公開(kāi)的解盲過(guò)程。

試驗統計學(xué)專(zhuān)業(yè)人員(Trial Statistician):是指接受過(guò)專(zhuān)門(mén)培訓且有經(jīng)驗,可以執行本指導原則并負責臨床試驗統計方面的統計學(xué)專(zhuān)業(yè)人員。

雙模擬(Double-Dummy):是指在臨床試驗中當兩種處理(如治療)不能做到完全相同時(shí),使試驗處理(或治療)仍能保持盲態(tài)的一種技術(shù)。先準備處理A(活性藥和不能區分的安慰劑)和處理B(活性藥和不能區分的安慰劑),然后受試者接受兩套處理:活性藥處理A和安慰劑處理B,或者安慰劑處理A和活性藥處理B。

替代指標(Surrogate Variable):是指在直接測定臨床效果不可能或不實(shí)際時(shí),用于間接反映臨床效果的指標。

統計分析計劃(Statistical Analysis Plan,SAP):是比試驗方案中描述的分析要點(diǎn)更加技術(shù)性和有更多實(shí)際操作細節的一份獨立文件,包括對主要和次要指標及其他數據進(jìn)行統計分析的詳細過(guò)程。

脫落(Dropout):是指受試者由于任何原因不能繼續按試驗方案進(jìn)行到所要求的最后一次隨訪(fǎng)。

意向性治療原則(Intention-To-Treat Principle):是指基于有治療意向的受試者(即計劃好的治療)而不是實(shí)際給予治療的受試者進(jìn)行評價(jià)的處理策略。是可以對結果做出評定的最好原則。其結果是計劃分配到每一個(gè)治療組的受試者即應作為該組的成員被隨訪(fǎng)、評價(jià)和分析,而無(wú)論他們是否依從于所計劃的治療過(guò)程。

優(yōu)效性試驗(Superiority Trial):是指主要目的為顯示試驗藥物的效應優(yōu)于對照藥(陽(yáng)性藥或安慰劑)的試驗。

置信區間(Confidence Interval,CI):是指按一定的概率或可信度(1-α)用一個(gè)區間來(lái)估計總體參數所在的范圍,該范圍通常稱(chēng)為參數的置信區間。

中央隨機化系統(Centralized Randomization System):是指在多中心臨床試驗中為克服人為或其他未知因素對研究結果的偏倚影響,由一個(gè)獨立的組織或機構基于電話(huà)語(yǔ)音或網(wǎng)絡(luò )方式實(shí)施藥物隨機分配的自動(dòng)化計算機管理系統。常見(jiàn)有基于電話(huà)的交互式語(yǔ)音應答系統(IVRS,Interactive Voice Response System)和基于網(wǎng)絡(luò )的交互式網(wǎng)絡(luò )應答系統(IWRS,Interactive Web Response System)。

八、參考文獻

1.SFDA:藥物臨床試驗質(zhì)量管理規范(GCP2003

2.CDE:臨床試驗數據管理工作技術(shù)指南(征求意見(jiàn)稿)2016

3.CCTS:非劣效臨床試驗的統計學(xué)考慮。中國衛生統計,2012,292):270-274

4.CCTS:臨床試驗中多重性問(wèn)題的統計學(xué)考慮。中國衛生統計,2012,293):1-6

5.ICH E9Statistical Principles for Clinical Trials 1998

6.ICH E8General Considerations for Clinical Trials 1997

7.FDAAdaptive Design Clinical Trials for Drugs and Biologics(Draft Guidance) 2010


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