一、概述

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量是評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)結(jié)果的基礎(chǔ)。為了確保臨床試驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確可靠、科學(xué)可信，國(guó)際社會(huì)和世界各國(guó)都紛紛出臺(tái)了一系列的法規(guī)、規(guī)定和指導(dǎo)原則，用以規(guī)范臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理的整個(gè)流程。同時(shí)，現(xiàn)代新藥臨床試驗(yàn)的發(fā)展和科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，特別是計(jì)算機(jī)、網(wǎng)絡(luò)的發(fā)展又為臨床試驗(yàn)及其數(shù)據(jù)管理的規(guī)范化提供了新的技術(shù)支持，也推動(dòng)了各國(guó)政府和國(guó)際社會(huì)積極探索臨床試驗(yàn)及數(shù)據(jù)管理新的規(guī)范化模式。

（一）國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理現(xiàn)狀

我國(guó)的《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（Good Clinical Practice，GCP）對(duì)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理提出了一些原則要求，但關(guān)于具體的數(shù)據(jù)管理操作的法規(guī)和技術(shù)規(guī)定目前還處于空白。由于缺乏配套的技術(shù)指導(dǎo)原則，我國(guó)在藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理方面的規(guī)范化程度不高，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理質(zhì)量良莠不齊，進(jìn)而影響到新藥有效性和安全性的客觀科學(xué)評(píng)價(jià)。此外，國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)中電子化數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用尚處于起步階段，臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理模式大多基于紙質(zhì)病例報(bào)告表（Case Report Form，CRF）的數(shù)據(jù)采集階段，電子化數(shù)據(jù)采集與數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)應(yīng)用有待推廣和普及。同時(shí)，由于缺乏國(guó)家數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)，同類(lèi)研究的數(shù)據(jù)庫(kù)之間難以做到信息共享。

（二）國(guó)際臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理簡(jiǎn)介

國(guó)際上，人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議的藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（以下簡(jiǎn)稱(chēng)ICH E6 GCP）對(duì)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理有著原則性要求。對(duì)開(kāi)展臨床試驗(yàn)的研究者、研制廠商的職責(zé)以及有關(guān)試驗(yàn)過(guò)程的記錄、源數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)核查等都直接或間接地提出了原則性的規(guī)定，以保證臨床試驗(yàn)中獲得的各類(lèi)數(shù)據(jù)信息真實(shí)、準(zhǔn)確、完整和可靠。

各國(guó)也頒布了相應(yīng)的法規(guī)和指導(dǎo)原則，為臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理的標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化提供具體的依據(jù)和指導(dǎo)。如：美國(guó)21號(hào)聯(lián)邦法規(guī)第11部分（21 CFR Part 11）對(duì)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的電子記錄和電子簽名的規(guī)定（1997年），使得電子記錄、電子簽名與傳統(tǒng)的手寫(xiě)記錄與手寫(xiě)簽名具有同等的法律效力，從而使得美國(guó)食品藥品管理局（FDA）能夠接受電子化臨床研究材料。據(jù)此，美國(guó)FDA于2003年8月發(fā)布了相應(yīng)的技術(shù)指導(dǎo)原則，對(duì)Part 11的規(guī)定作了具體闡釋?zhuān)�并在�?jì)算機(jī)系統(tǒng)的驗(yàn)證、稽查軌跡，以及文件記錄的復(fù)制等方面提出明確的要求。

2007年5月，美國(guó)FDA頒布的《臨床試驗(yàn)中使用的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的指導(dǎo)原則》(Guidance for Industry: Computerized Systems Used in Clinical Investigations)為臨床試驗(yàn)中計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的開(kāi)發(fā)和使用提供了基本的參照標(biāo)準(zhǔn)。

而且由國(guó)際上相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜医M成的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理學(xué)會(huì)(Society of Clinical Data Management, SCDM)還形成了一部《良好的臨床數(shù)據(jù)管理規(guī)范》（Good Clinical Data Management Practice，GCDMP)，該文件為臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理工作的每個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)都規(guī)定了相應(yīng)操作的最低標(biāo)準(zhǔn)和最高規(guī)范，為臨床試驗(yàn)中數(shù)據(jù)管理工作的實(shí)際操作提供了具體的技術(shù)指導(dǎo)。

綜上，國(guó)際社會(huì)和發(fā)達(dá)國(guó)家均已建立了臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理的若干法規(guī)、規(guī)定和技術(shù)指導(dǎo)原則，以保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量。而我國(guó)這方面的起步較晚，發(fā)展緩慢，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理欠規(guī)范化，直接影響了我國(guó)新藥研發(fā)與監(jiān)管。目前國(guó)家戰(zhàn)略規(guī)劃建設(shè)創(chuàng)新型社會(huì)的要求和重大新藥創(chuàng)制專(zhuān)項(xiàng)計(jì)劃對(duì)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)規(guī)范化管理提出了更加緊迫的需求。鑒于其重要性和緊迫性，在積極總結(jié)和調(diào)研臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理工作的當(dāng)前技術(shù)水平和發(fā)展趨勢(shì)的基礎(chǔ)上，特制訂本技術(shù)指南。

本指南從數(shù)據(jù)管理相關(guān)人員的職責(zé)、資質(zhì)和培訓(xùn)，管理系統(tǒng)的要求，試驗(yàn)數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化，數(shù)據(jù)管理工作的主要內(nèi)容，數(shù)據(jù)質(zhì)量的保障和評(píng)估，以及安全性數(shù)據(jù)及嚴(yán)重不良事件六個(gè)方面進(jìn)行全面闡釋?zhuān)�旨在�?duì)我國(guó)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理工作起到規(guī)范化和指導(dǎo)性作用，適用于以注冊(cè)為目的的藥物臨床試驗(yàn)，對(duì)上市后臨床試驗(yàn)以及其他類(lèi)型試驗(yàn)也同樣具有指導(dǎo)意義。

二、數(shù)據(jù)管理相關(guān)人員的責(zé)任、資質(zhì)及培訓(xùn)

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理工作要求臨床試驗(yàn)研究項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)共同努力、通力協(xié)作。研究中與數(shù)據(jù)管理工作相關(guān)的人員涉及申辦者、研究者、監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理員和合同研究組織（Contract Research Organization，CRO）等。

（一）相關(guān)人員的責(zé)任

1.申辦者

申辦者是保證臨床數(shù)據(jù)質(zhì)量的最終責(zé)任人。申辦者應(yīng)制定質(zhì)量管理評(píng)價(jià)程序、質(zhì)量管理計(jì)劃與操作指南，并且應(yīng)設(shè)立稽查部門(mén)，必要時(shí)申辦者可自行進(jìn)行稽查，由不直接涉及試驗(yàn)的人員定期對(duì)質(zhì)量體系的依從性進(jìn)行系統(tǒng)性檢查。此外，申辦者還應(yīng)保證數(shù)據(jù)的完整性，并對(duì)數(shù)據(jù)管理過(guò)程的合規(guī)性負(fù)有監(jiān)督之責(zé)，包括外包時(shí)對(duì)CRO相應(yīng)工作的合規(guī)性和數(shù)據(jù)質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)督。

申辦者在數(shù)據(jù)管理工作方面的失責(zé)行為舉例：研究者未經(jīng)培訓(xùn)而填寫(xiě)CRF；研究方案不明確或不合理。

2.研究者

研究者應(yīng)確保以CRF或其他形式報(bào)告給申辦者的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、完整與及時(shí)，而且應(yīng)保證CRF上的數(shù)據(jù)來(lái)自于受試者病歷上的源數(shù)據(jù)，并必須對(duì)其中的任何不同給出解釋。

研究者在數(shù)據(jù)管理工作方面的錯(cuò)誤/不當(dāng)行為舉例：違反研究方案，如錯(cuò)誤的訪視時(shí)間；源數(shù)據(jù)錄入CRF時(shí)錯(cuò)誤；實(shí)驗(yàn)室儀器人為測(cè)量誤差；由不具備資質(zhì)的人員填寫(xiě)CRF；研究者造假。

3.監(jiān)查員

監(jiān)查員應(yīng)根據(jù)源文檔核查CRF上的數(shù)據(jù)，一旦發(fā)現(xiàn)其中有錯(cuò)誤或差異，應(yīng)通知研究者，并根據(jù)所發(fā)現(xiàn)的錯(cuò)誤或差異，記錄相應(yīng)的質(zhì)疑，以確保所有數(shù)據(jù)的記錄和報(bào)告正確和完整。

臨床監(jiān)查中常見(jiàn)問(wèn)題舉例：無(wú)原始病歷或原始病歷中無(wú)記錄（缺失或不全）；CRF填寫(xiě)空缺、錯(cuò)誤或不規(guī)范；不良事件的記錄不完整；未向申辦者報(bào)告有嫌疑的造假；檢驗(yàn)結(jié)果不能溯源（實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)、心電圖、X射線片等）。

4.數(shù)據(jù)管理員

數(shù)據(jù)管理員應(yīng)按照研究方案的要求，參與設(shè)計(jì)CRF、建立數(shù)據(jù)庫(kù)、對(duì)數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行管理、并建立和測(cè)試邏輯檢驗(yàn)程序。在CRF接收后，錄入人員要對(duì)CRF作錄入前的檢查；在CRF數(shù)據(jù)被錄入數(shù)據(jù)庫(kù)后，利用邏輯檢驗(yàn)程序檢查數(shù)據(jù)的有效性、一致性、缺失和正常值范圍等。數(shù)據(jù)管理員對(duì)發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題應(yīng)及時(shí)清理，可通過(guò)向研究者發(fā)放數(shù)據(jù)質(zhì)疑（Query）而得到解決。

數(shù)據(jù)管理員應(yīng)參加臨床研究者會(huì)議，為研究團(tuán)隊(duì)及時(shí)提出改善與提高數(shù)據(jù)質(zhì)量的有效措施。

數(shù)據(jù)管理員的失責(zé)行為舉例：CRF表格設(shè)計(jì)不符合方案要求；邏輯檢驗(yàn)程序錯(cuò)誤；質(zhì)疑的語(yǔ)言描述中有誘導(dǎo)的成分；按照質(zhì)疑更新數(shù)據(jù)庫(kù)時(shí)的錯(cuò)誤。

5.合同研究組織（CRO）

ICH GCP指出申辦者可以將與臨床試驗(yàn)有關(guān)的工作和任務(wù)，部分或全部委托給一個(gè)CRO，但是，試驗(yàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量和完整性的最終責(zé)任永遠(yuǎn)在申辦者。CRO應(yīng)當(dāng)實(shí)施質(zhì)量保證和質(zhì)量控制。

申辦者首先應(yīng)明確數(shù)據(jù)管理外包的范圍，如果計(jì)劃將數(shù)據(jù)管理工作外包，那么接下來(lái)就要選擇合適的CRO，應(yīng)對(duì)候選CRO的資質(zhì)和能力等進(jìn)行評(píng)價(jià)。

評(píng)價(jià)CRO時(shí)應(yīng)主要考慮以下因素：CRO的資質(zhì)、以往業(yè)績(jī)及合同履行能力；質(zhì)量控制、質(zhì)量保證的流程；數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)的驗(yàn)證，以及設(shè)施條件；數(shù)據(jù)管理標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（Standard Operating Procedure，SOP）以及遵守SOP的證明；員工資質(zhì)、對(duì)SOP的掌握情況及其培訓(xùn)記錄；文檔修改控制過(guò)程的記錄；文件保管系統(tǒng)。

一旦作出選擇，申辦者將與CRO簽訂有效合同，在合同中需明確雙方的責(zé)、權(quán)、利。試驗(yàn)申辦者必要時(shí)應(yīng)對(duì)CRO進(jìn)行相關(guān)的培訓(xùn)，以保證其所提供的服務(wù)符合申辦者質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理過(guò)程中，試驗(yàn)申辦者需對(duì)CRO進(jìn)行的活動(dòng)進(jìn)行及時(shí)有效的管理、溝通和核查，以確保其遵守共同商定的流程要求。申辦者的質(zhì)量管理計(jì)劃中必須包括CRO的質(zhì)量管理信息，同時(shí)必須明確流程和期望結(jié)果。

（二）數(shù)據(jù)管理人員的資質(zhì)及培訓(xùn)

負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理的人員必須經(jīng)過(guò)GCP、相關(guān)法律法規(guī)、相關(guān)SOP，以及數(shù)據(jù)管理的專(zhuān)業(yè)培訓(xùn)，以確保其具備工作要求的適當(dāng)?shù)馁Y質(zhì)。

數(shù)據(jù)管理專(zhuān)業(yè)培訓(xùn)應(yīng)包括但不局限于：數(shù)據(jù)管理部門(mén)SOP和部門(mén)政策；臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化文檔及存檔規(guī)則；數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)及相關(guān)的計(jì)算機(jī)軟件的應(yīng)用與操作能力的培訓(xùn)；法規(guī)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)：GCP，CFDA法規(guī)和指導(dǎo)原則，以及ICH指導(dǎo)原則；保密性，隱私和數(shù)據(jù)安全性培訓(xùn)。

數(shù)據(jù)管理人員都必須保存完整的培訓(xùn)記錄以備核查，培訓(xùn)記錄需提供課程名稱(chēng)、培訓(xùn)師名稱(chēng)、課程的日期、完成狀況、受訓(xùn)人員及其主管的簽名。如果是基于網(wǎng)絡(luò)的培訓(xùn)，系統(tǒng)應(yīng)提供培訓(xùn)證明，標(biāo)明課程的名稱(chēng)、受訓(xùn)人員姓名，以及完成培訓(xùn)的時(shí)間。

數(shù)據(jù)管理人員還應(yīng)該通過(guò)繼續(xù)教育不斷提升專(zhuān)業(yè)素質(zhì)，以保障數(shù)據(jù)管理工作的高質(zhì)量完成。

三、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)

（一）臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)的重要性

數(shù)據(jù)管理的目的是確保數(shù)據(jù)的可靠、完整和準(zhǔn)確。數(shù)據(jù)管理過(guò)程包括采集/管理系統(tǒng)建立、CRF及數(shù)據(jù)庫(kù)的設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)接收與錄入、數(shù)據(jù)核查與質(zhì)疑、醫(yī)學(xué)編碼、外部數(shù)據(jù)管理、盲態(tài)審核、數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定、數(shù)據(jù)導(dǎo)出及傳輸、數(shù)據(jù)及數(shù)據(jù)管理文檔的歸檔等。數(shù)據(jù)管理的目標(biāo)是獲得高質(zhì)量的真實(shí)數(shù)據(jù)。因此，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理的各個(gè)階段需要在一個(gè)完整、可靠的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)下運(yùn)行，臨床試驗(yàn)項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)必須按照管理學(xué)的原理建立起一個(gè)體系，即數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)，對(duì)可能影響數(shù)據(jù)質(zhì)量結(jié)果的各種因素和環(huán)節(jié)進(jìn)行全面控制和管理，使這些因素都處于受控狀態(tài)，使臨床研究數(shù)據(jù)始終保持在可控和可靠的水平。此處的數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)不是指狹義的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)，而是一種廣義的數(shù)據(jù)質(zhì)量管理體系（Quality Management System，QMS），它是臨床試驗(yàn)項(xiàng)目管理系統(tǒng)的一個(gè)組成部分。

（二）數(shù)據(jù)質(zhì)量管理體系的建立和實(shí)施

數(shù)據(jù)質(zhì)量管理體系的建立是應(yīng)用管理科學(xué)、提高管理水平、不斷發(fā)展的過(guò)程。

建立和實(shí)施質(zhì)量管理體系首先需確立質(zhì)量方針和目標(biāo)，以確定預(yù)期結(jié)果，幫助管理者利用其資源達(dá)到這些結(jié)果。質(zhì)量方針是管理者的質(zhì)量宗旨和方向，質(zhì)量目標(biāo)是方針的具體化，是管理者在質(zhì)量方面所追求的目的。

質(zhì)量管理體系依托組織機(jī)構(gòu)來(lái)協(xié)調(diào)和運(yùn)行，必須建立一個(gè)與質(zhì)量管理體系相適應(yīng)的組織結(jié)構(gòu)。組織機(jī)構(gòu)應(yīng)明確規(guī)定數(shù)據(jù)管理相關(guān)人員的責(zé)任和權(quán)限。

質(zhì)量管理體系的實(shí)施和運(yùn)行是通過(guò)建立貫徹質(zhì)量管理體系的文件來(lái)實(shí)現(xiàn)。質(zhì)量管理體系文件一般由四部分組成：質(zhì)量手冊(cè)、程序文件、作業(yè)指導(dǎo)書(shū)、質(zhì)量記錄。質(zhì)量手冊(cè)的核心是對(duì)質(zhì)量方針目標(biāo)、組織機(jī)構(gòu)及質(zhì)量體系要素的描述；程序文件是對(duì)完成各項(xiàng)質(zhì)量活動(dòng)的方法所作的規(guī)定；作業(yè)指導(dǎo)書(shū)是規(guī)定某項(xiàng)工作的具體操作程序的文件，也就是數(shù)據(jù)管理員常用的“操作手冊(cè)”或“操作規(guī)程”等；質(zhì)量記錄是為完成的活動(dòng)或達(dá)到的結(jié)果提供客觀證據(jù)的文件。

完成質(zhì)量管理體系文件后，要經(jīng)過(guò)一段試運(yùn)行，檢驗(yàn)這些質(zhì)量管理體系文件的適用性和有效性。數(shù)據(jù)管理機(jī)構(gòu)通過(guò)不斷協(xié)調(diào)、質(zhì)量監(jiān)控、信息管理、質(zhì)量管理體系審核和管理評(píng)審，實(shí)現(xiàn)質(zhì)量管理體系的有效運(yùn)行。

數(shù)據(jù)管理質(zhì)量體系的建立、實(shí)施和運(yùn)行是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過(guò)程，最重要的是要求數(shù)據(jù)管理相關(guān)人員將質(zhì)量管理的理念貫徹到數(shù)據(jù)管理的日常工作之中。

（三）臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)的基本要求

1.系統(tǒng)可靠性

系統(tǒng)可靠性是指系統(tǒng)在規(guī)定條件下、規(guī)定時(shí)間內(nèi)，實(shí)現(xiàn)規(guī)定功能的能力。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)必須經(jīng)過(guò)基于風(fēng)險(xiǎn)的考慮，以保證數(shù)據(jù)完整、安全和可信，并減少因系統(tǒng)或過(guò)程的問(wèn)題而產(chǎn)生錯(cuò)誤的可能性。

計(jì)算機(jī)化的數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)必須進(jìn)行嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑O(shè)計(jì)和驗(yàn)證，并形成驗(yàn)證總結(jié)報(bào)告以備監(jiān)管機(jī)構(gòu)的核查需要，從而證明管理系統(tǒng)的可靠性。

2.臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的可溯源性

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)必須具備可以為臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)提供可溯源性（Traceability）的性能。CRF中數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)與源文件一致，如有不一致應(yīng)作出解釋。對(duì)CRF中數(shù)據(jù)進(jìn)行的任何更改或更正都應(yīng)該注明日期、簽署姓名并解釋原因（如需要），并應(yīng)使原來(lái)的記錄依然可見(jiàn)。

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的稽查軌跡（Audit Trail），從第一次的數(shù)據(jù)錄入以及每一次的更改、刪除或增加，都必須保留在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)中�；�查軌跡應(yīng)包括更改的日期、時(shí)間、更改人、更改原因、更改前數(shù)據(jù)值、更改后數(shù)據(jù)值。此稽查軌跡為系統(tǒng)保護(hù)，不允許任何人為的修改和編輯。稽查軌跡記錄應(yīng)存檔并可查詢(xún)。

3.數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)的權(quán)限管理

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)必須有完善的系統(tǒng)權(quán)限管理。紙質(zhì)化或電子化的數(shù)據(jù)管理均需要制定SOPs進(jìn)行權(quán)限控制（Access Control）與管理。對(duì)數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)中不同人員或角色授予不同的權(quán)限，只有經(jīng)過(guò)授權(quán)的人員才允許操作（記錄、修改等），并應(yīng)采取適當(dāng)?shù)姆椒▉?lái)監(jiān)控和防止未獲得授權(quán)的人的操作。

電子簽名（Electronic Signature）是電子化管理系統(tǒng)權(quán)限管理的一種手段。對(duì)于電子化管理系統(tǒng)來(lái)說(shuō)，系統(tǒng)的每個(gè)用戶都應(yīng)具有個(gè)人賬戶，系統(tǒng)要求在開(kāi)始數(shù)據(jù)操作之前先登錄賬戶，完成后退出系統(tǒng)；用戶只能用自己的密碼工作，密碼不得共用，也不能讓其他人員訪問(wèn)登錄；密碼應(yīng)當(dāng)定期更改；離開(kāi)工作站時(shí)應(yīng)終止與主機(jī)的連接，計(jì)算機(jī)長(zhǎng)時(shí)間空閑時(shí)實(shí)行自行斷開(kāi)連接；短時(shí)間暫停工作時(shí)，應(yīng)當(dāng)有自動(dòng)保護(hù)程序來(lái)防止未經(jīng)授權(quán)的數(shù)據(jù)操作，如在輸入密碼前采用屏幕保護(hù)措施。

四、試驗(yàn)數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化的意義在于：標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)格式是臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)與臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)建立醫(yī)療信息互通性的基礎(chǔ)；在申辦者內(nèi)部不同研究之間建立無(wú)縫數(shù)據(jù)交換，并為申辦者之間的交流，申辦者與藥物評(píng)審機(jī)構(gòu)之間的交流提供便利；便于各臨床試驗(yàn)的藥物安全性數(shù)據(jù)共享；方便元數(shù)據(jù)（Meta Data）的存儲(chǔ)和監(jiān)管部門(mén)的視察，為不同系統(tǒng)和運(yùn)用程序之間數(shù)據(jù)的整合提供統(tǒng)一的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)；為審評(píng)機(jī)構(gòu)提供方便，從而縮短審批周期；有助于數(shù)據(jù)質(zhì)量的提升，可以更快地提供更高質(zhì)量的數(shù)據(jù)。

（一）CDISC

CDISC（Clinical Data Interchange Standards Consortium）是一個(gè)全球的、開(kāi)放的、多學(xué)科的非盈利性組織，建立了涵蓋研究方案設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)采集、分析、交換、遞交等環(huán)節(jié)的一系列標(biāo)準(zhǔn)。CDISC核心標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)下表。

國(guó)際發(fā)達(dá)監(jiān)管機(jī)構(gòu)如美國(guó)FDA、日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)（PMDA）將強(qiáng)制要求遞交符合CDISC標(biāo)準(zhǔn)的電子數(shù)據(jù)，可見(jiàn)CDISC標(biāo)準(zhǔn)已越來(lái)越得到業(yè)內(nèi)的認(rèn)可和廣泛使用，成為臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的國(guó)際“通用語(yǔ)言”。

為了提高臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量以及統(tǒng)計(jì)分析的質(zhì)量和效率，方便數(shù)據(jù)的交流與匯總分析，在新藥上市注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)，建議采用CDISC標(biāo)準(zhǔn)遞交原始數(shù)據(jù)庫(kù)和分析數(shù)據(jù)庫(kù)。

（二）醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)

1.MedDRA

MedDRA作為新藥注冊(cè)用醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)集，適用于政府注冊(cè)管轄下所有的醫(yī)療和診斷產(chǎn)品的安全報(bào)告。在臨床研究、不良反應(yīng)的自發(fā)性報(bào)告、注冊(cè)報(bào)告、受政府注冊(cè)管理的產(chǎn)品信息中都需要用到MedDRA。

MedDRA包含5級(jí)術(shù)語(yǔ)，分別是系統(tǒng)器官分類(lèi)（System Organ Class, SOC）、高級(jí)別組術(shù)語(yǔ)（High Level Group Term, HLGT）、高級(jí)別術(shù)語(yǔ)（High Level Term, HLT）、首選術(shù)語(yǔ)（Preferred Term, PT）和低級(jí)別術(shù)語(yǔ)（Low Level Term, LLT）。

2.世界衛(wèi)生組織藥物詞典

世界衛(wèi)生組織藥物詞典是醫(yī)藥產(chǎn)品方面最綜合的電子詞典，為WHO國(guó)際藥物監(jiān)測(cè)項(xiàng)目的重要組成部分。世界衛(wèi)生組織藥物詞典采用解剖學(xué)、治療學(xué)及化學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)對(duì)藥物進(jìn)行分類(lèi)，一般被用于對(duì)臨床試驗(yàn)報(bào)告中的合并用藥、上市后不良反應(yīng)報(bào)告以及其他來(lái)源的報(bào)告中提及的藥品進(jìn)行編碼和分析。

世界衛(wèi)生組織藥物詞典包括４種：世界衛(wèi)生組織藥物詞典（WHO DD）、世界衛(wèi)生組織藥物詞典增強(qiáng)版（WHO DDE）、世界衛(wèi)生組織草藥詞典（WHO HD）和綜合詞典（Combined Dictionary）。

3.WHOART術(shù)語(yǔ)集

WHOART是一個(gè)精確度較高的用于編碼與藥物治療過(guò)程中的臨床信息的術(shù)語(yǔ)集，涵蓋了幾乎所有不良反應(yīng)報(bào)告所需的醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)，可以以行列表的形式打印出來(lái)。由于新藥和新的適應(yīng)證會(huì)產(chǎn)生新的不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)，術(shù)語(yǔ)集的結(jié)構(gòu)靈活可變，允許在保留術(shù)語(yǔ)集結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上納入新的術(shù)語(yǔ)，同時(shí)又不丟失之前術(shù)語(yǔ)間的關(guān)系。

WHOART包含4級(jí)術(shù)語(yǔ)，分別是系統(tǒng)器官分類(lèi)（System Organ Class, SOC）、高級(jí)術(shù)語(yǔ)（High level term, HT）、首選術(shù)語(yǔ)（Preferred Term, PT）和收錄術(shù)語(yǔ)（Included terms, IT）。

五、數(shù)據(jù)管理工作的主要內(nèi)容

在進(jìn)行臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理之前，必須由數(shù)據(jù)管理部門(mén)根據(jù)項(xiàng)目實(shí)際情況制定數(shù)據(jù)管理計(jì)劃（Data Management Plan，DMP）。數(shù)據(jù)管理計(jì)劃應(yīng)包括以下內(nèi)容和數(shù)據(jù)管理的一些時(shí)間點(diǎn)并明確相關(guān)人員職責(zé)。數(shù)據(jù)管理計(jì)劃應(yīng)由數(shù)據(jù)管理部門(mén)和申辦方共同簽署執(zhí)行。

（一）CRF的設(shè)計(jì)與填寫(xiě)

1.CRF的設(shè)計(jì)

臨床試驗(yàn)主要依賴(lài)于CRF來(lái)收集試驗(yàn)過(guò)程中產(chǎn)生的各種臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。CRF的設(shè)計(jì)必須保證收集試驗(yàn)方案里要求的所有臨床數(shù)據(jù)（外部數(shù)據(jù)除外）。CRF的設(shè)計(jì)、制作、批準(zhǔn)和版本控制過(guò)程必須進(jìn)行完整記錄。

CRF的設(shè)計(jì)、修改及最后確認(rèn)會(huì)涉及多方人員的參與，可以包括申辦者、申辦者委托的CRO、研究者、數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)人員等。一般而言，CRF初稿由申辦者或CRO完成，但其修改與完善由上述各方共同參與，最終必須由申辦者批準(zhǔn)。

2.CRF填寫(xiě)指南

CRF填寫(xiě)指南是根據(jù)研究方案對(duì)于病例報(bào)告表的每頁(yè)表格及各數(shù)據(jù)點(diǎn)進(jìn)行具體的填寫(xiě)說(shuō)明。

CRF填寫(xiě)指南可以有不同的形式，并可以應(yīng)用于不同類(lèi)型的CRF或其他數(shù)據(jù)收集工具和方式。對(duì)于紙質(zhì)CRF而言，CRF填寫(xiě)指南應(yīng)作為CRF的一部分或一個(gè)單獨(dú)的文檔打印出來(lái)。對(duì)EDC（Electronic Data Capture）系統(tǒng)而言，填寫(xiě)指南也可能是針對(duì)表單的說(shuō)明、在線幫助、系統(tǒng)提示以及針對(duì)錄入數(shù)據(jù)產(chǎn)生的對(duì)話框。

保證臨床試驗(yàn)中心在入選受試者之前獲得CRF及其填寫(xiě)指南，并對(duì)臨床試驗(yàn)中心相關(guān)工作人員進(jìn)行方案、CRF填寫(xiě)和數(shù)據(jù)提交流程的培訓(xùn)，該過(guò)程需存檔記錄。

3.注釋CRF

注釋CRF是對(duì)空白CRF的標(biāo)注，記錄CRF各數(shù)據(jù)項(xiàng)的位置及其在相對(duì)應(yīng)的數(shù)據(jù)庫(kù)中的變量名和編碼。每一個(gè)CRF中的所有數(shù)據(jù)項(xiàng)都需要標(biāo)注，不錄入數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)項(xiàng)則應(yīng)標(biāo)注為“不錄入數(shù)據(jù)庫(kù)”。注釋CRF作為數(shù)據(jù)庫(kù)與CRF之間的聯(lián)系紐帶，幫助數(shù)據(jù)管理員、統(tǒng)計(jì)人員、程序員和藥物評(píng)審機(jī)構(gòu)了解數(shù)據(jù)庫(kù)。注釋CRF可采用手工標(biāo)注，也可采用電子化技術(shù)自動(dòng)標(biāo)注。

4.CRF的填寫(xiě)

臨床研究者必須根據(jù)原始資料信息準(zhǔn)確、及時(shí)、完整、規(guī)范地填寫(xiě)CRF。CRF數(shù)據(jù)的修改必須遵照SOP，保留修改痕跡。

（二）數(shù)據(jù)庫(kù)的設(shè)計(jì)

臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)具有多樣性，每個(gè)研究項(xiàng)目的數(shù)據(jù)收集依賴(lài)于臨床試驗(yàn)方案。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)應(yīng)保證完整性，并盡量依從標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)庫(kù)的結(jié)構(gòu)與設(shè)置,包括變量的名稱(chēng)與定義。就特定的研究項(xiàng)目來(lái)說(shuō)，數(shù)據(jù)庫(kù)的建立應(yīng)當(dāng)以該項(xiàng)目的CRF為依據(jù)，數(shù)據(jù)集名稱(chēng)、變量名稱(chēng)、變量類(lèi)型和變量規(guī)則等都應(yīng)反映在注釋CRF上。

數(shù)據(jù)庫(kù)建立完成后，應(yīng)進(jìn)行數(shù)據(jù)庫(kù)測(cè)試，并由數(shù)據(jù)管理負(fù)責(zé)人簽署確認(rèn)。

（三）數(shù)據(jù)接收與錄入

數(shù)據(jù)可以通過(guò)多種方式進(jìn)行接收，如傳真、郵寄、可追蹤有保密措施的快遞、監(jiān)查員親手傳遞、網(wǎng)絡(luò)錄入或其他電子方式。數(shù)據(jù)接收過(guò)程應(yīng)有相應(yīng)文件記錄，以確認(rèn)數(shù)據(jù)來(lái)源和是否接收。提交數(shù)據(jù)中心時(shí)應(yīng)有程序保證受試者識(shí)別信息的保密。

數(shù)據(jù)錄入流程必須明確該試驗(yàn)的數(shù)據(jù)錄入要求。一般使用的數(shù)據(jù)錄入流程包括：雙人雙份錄入, 帶手工復(fù)查的單人錄入，和直接采用EDC方式。

（四）數(shù)據(jù)核查

數(shù)據(jù)核查的目的是確保數(shù)據(jù)的完整性、有效性和正確性。在進(jìn)行數(shù)據(jù)核查之前，應(yīng)列出詳細(xì)的數(shù)據(jù)核查計(jì)劃，數(shù)據(jù)核查包括但不局限于以下內(nèi)容：

確定原始數(shù)據(jù)被正確、完整地錄入到數(shù)據(jù)庫(kù)中：檢查缺失數(shù)據(jù)，查找并刪除重復(fù)錄入的數(shù)據(jù)，核對(duì)某些特定值的唯一性（如受試者ID）；

隨機(jī)化核查：在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，檢查入組隨機(jī)化實(shí)施情況；

違背方案核查：根據(jù)臨床試驗(yàn)方案檢查受試者入選/排除標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)用藥計(jì)劃及合并用藥（或治療）的規(guī)定等；

時(shí)間窗核查：核查入組、隨訪日期之間的順序判斷依從性情況；

邏輯核查：相應(yīng)的事件之間的邏輯關(guān)聯(lián)來(lái)識(shí)別可能存在的數(shù)據(jù)錯(cuò)誤；

范圍核查：識(shí)別在生理上不可能出現(xiàn)或者在研究人群的正常變化范圍外的極端數(shù)值；

一致性核查：如嚴(yán)重不良事件安全數(shù)據(jù)庫(kù)與臨床數(shù)據(jù)庫(kù)之間的一致性核查，外部數(shù)據(jù)與CRF收集的數(shù)據(jù)一致性核查，醫(yī)學(xué)核查等。

數(shù)據(jù)管理人員應(yīng)對(duì)方案中規(guī)定的主要和次要有效性指標(biāo)、關(guān)鍵的安全性指標(biāo)進(jìn)行充分的核查以確保這些數(shù)據(jù)的正確性和完整性。

數(shù)據(jù)核查應(yīng)該是在未知試驗(yàn)分組情況下進(jìn)行，數(shù)據(jù)質(zhì)疑表內(nèi)容應(yīng)避免有偏差或誘導(dǎo)性的提問(wèn)，誘導(dǎo)性的提問(wèn)或強(qiáng)迫的回答會(huì)使試驗(yàn)的結(jié)果存有偏差。

數(shù)據(jù)核查可通過(guò)手動(dòng)檢查和電腦程序核查來(lái)實(shí)現(xiàn)。數(shù)據(jù)核查程序應(yīng)當(dāng)是多元的，每個(gè)臨床研究人員有責(zé)任采用不同的工具從不同的角度參與數(shù)據(jù)庫(kù)的疑問(wèn)清理工作。

有時(shí)，對(duì)于事先定義的邏輯簡(jiǎn)單且能明確判斷的錯(cuò)誤，在得到研究者同意后數(shù)據(jù)管理員可對(duì)數(shù)據(jù)按照事先的規(guī)定進(jìn)行修訂，并記錄在稽查軌跡里。

（五）數(shù)據(jù)質(zhì)疑的管理

數(shù)據(jù)核查后產(chǎn)生的質(zhì)疑以電子或紙質(zhì)文檔的形式發(fā)送給臨床監(jiān)查員或研究者。研究者對(duì)質(zhì)疑做出回答后，數(shù)據(jù)管理員根據(jù)返回質(zhì)疑答復(fù)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行修改。如質(zhì)疑未被解決則將以新的質(zhì)疑再次發(fā)出，直至數(shù)據(jù)疑問(wèn)被清理干凈。

（六）數(shù)據(jù)更改的記錄

錯(cuò)誤的數(shù)據(jù)在數(shù)據(jù)清理過(guò)程中會(huì)被糾正，但必須通過(guò)質(zhì)疑/答復(fù)的方式完成，即使在電話會(huì)議中認(rèn)可的數(shù)據(jù)更改。

數(shù)據(jù)管理過(guò)程中應(yīng)保存質(zhì)疑過(guò)程的完整記錄。

（七）醫(yī)學(xué)編碼

臨床試驗(yàn)中收集的病史、不良事件、伴隨藥物治療建議使用標(biāo)準(zhǔn)的字典進(jìn)行編碼。編碼的過(guò)程就是把從CRF上收集的描述與標(biāo)準(zhǔn)字典中的詞目進(jìn)行匹配的過(guò)程。醫(yī)學(xué)編碼員須具備臨床醫(yī)學(xué)知識(shí)及對(duì)標(biāo)準(zhǔn)字典的理解。當(dāng)出現(xiàn)的詞目不能夠直接與字典相匹配時(shí)可以進(jìn)行人工編碼，對(duì)于醫(yī)學(xué)編碼員也無(wú)法確認(rèn)的詞目，應(yīng)當(dāng)通過(guò)數(shù)據(jù)質(zhì)疑與研究者溝通以獲得更詳細(xì)的信息來(lái)進(jìn)行更確切的編碼工作。醫(yī)學(xué)編碼應(yīng)在鎖庫(kù)前完成。

廣泛使用的標(biāo)準(zhǔn)字典有MedDRA、WHO Drug、WHOART。數(shù)據(jù)管理部門(mén)應(yīng)制定SOP，適時(shí)更新字典并保證醫(yī)學(xué)和藥物編碼在不同版本字典之間的一致性。臨床研究使用的字典名稱(chēng)及版本信息應(yīng)在數(shù)據(jù)管理計(jì)劃中描述說(shuō)明。

（八）試驗(yàn)方案修改時(shí)的CRF變更

藥物臨床試驗(yàn)中有時(shí)會(huì)發(fā)生試驗(yàn)方案修改的情況，但不是所有的試驗(yàn)方案修改都需要變更CRF，需要制定相應(yīng)的流程處理此種情況。須注意CRF的重要變更應(yīng)在方案的修訂獲得機(jī)構(gòu)/倫理審查委員會(huì)（IRB/IEC）批準(zhǔn)后才生效。

（九）實(shí)驗(yàn)室及其他外部數(shù)據(jù)

在臨床試驗(yàn)的組織實(shí)施過(guò)程中，有一些臨床試驗(yàn)方案中規(guī)定采集，但是在研究者的研究基地以外獲得的，由其他供應(yīng)商（如中心實(shí)驗(yàn)室）提供的外部數(shù)據(jù)。外部數(shù)據(jù)類(lèi)型比如：生物樣本分析數(shù)據(jù)：實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)、藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)數(shù)據(jù)、生物標(biāo)記物的檢測(cè)數(shù)據(jù)等；外部?jī)x器檢測(cè)數(shù)據(jù)（如血生化、心電圖、血流儀、生命體征監(jiān)測(cè)、影像學(xué)檢查等）；受試者的記錄。

下列這些方面可能會(huì)影響外部數(shù)據(jù)的完整性，在建立數(shù)據(jù)庫(kù)期間應(yīng)注意：關(guān)鍵變量的定義和必需內(nèi)容；數(shù)據(jù)編輯和核查程序；記錄格式和文件格式（例如，SAS、ASCII）；數(shù)據(jù)傳輸；數(shù)據(jù)庫(kù)更新；數(shù)據(jù)儲(chǔ)存和歸檔。

為了確保有足夠的信息可供用于外部數(shù)據(jù)的鑒別和處理，選擇關(guān)鍵變量（唯一地描述每一個(gè)樣本記錄的數(shù)據(jù)）時(shí)必須謹(jǐn)慎。若無(wú)關(guān)鍵變量，將會(huì)對(duì)患者、樣本和訪視與結(jié)果記錄的準(zhǔn)確配對(duì)造成困難。

本地實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)一般通過(guò)人工錄入方式收集，需關(guān)注不同實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)單位及其正常值范圍之間的差別，重視對(duì)缺失數(shù)據(jù)、異常數(shù)據(jù)，以及重復(fù)數(shù)據(jù)等的檢查。中心實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的收集主要通過(guò)電子化的文件形式傳輸。在研究開(kāi)始之前，數(shù)據(jù)管理員要為中心實(shí)驗(yàn)室制定一份詳細(xì)的數(shù)據(jù)傳輸協(xié)議，對(duì)外部數(shù)據(jù)的結(jié)構(gòu)、內(nèi)容、傳輸方式、傳輸時(shí)間以及工作流程等作具體的技術(shù)要求。

數(shù)據(jù)管理員應(yīng)及時(shí)對(duì)外部數(shù)據(jù)進(jìn)行核查，如應(yīng)用邏輯檢驗(yàn)程序，進(jìn)行相應(yīng)的關(guān)聯(lián)檢查和醫(yī)學(xué)審查等，并對(duì)發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題啟動(dòng)質(zhì)疑。

對(duì)于實(shí)驗(yàn)室和其他外部數(shù)據(jù)核查中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，臨床研究監(jiān)查員要對(duì)這些數(shù)據(jù)作100%的源數(shù)據(jù)核查。

（十）數(shù)據(jù)盲態(tài)審核

無(wú)論臨床試驗(yàn)過(guò)程是開(kāi)放或盲法操作，在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定前，應(yīng)由申辦方、研究者、數(shù)據(jù)管理人員和統(tǒng)計(jì)分析師在盲態(tài)下共同最終審核數(shù)據(jù)中未解決的問(wèn)題，并按照臨床試驗(yàn)方案進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析人群劃分、核查嚴(yán)重不良事件報(bào)告與處理情況記錄等。

如雙盲臨床試驗(yàn)還需檢查緊急揭盲信件和臨床試驗(yàn)總盲底是否密封完好，如有緊急揭盲情況發(fā)生，需有緊急揭盲理由及處理報(bào)告。

（十一）數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定

數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定是臨床研究過(guò)程中的一個(gè)重要里程碑。它是為防止對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)文檔進(jìn)行無(wú)意或未授權(quán)的更改，而取消的數(shù)據(jù)庫(kù)編輯權(quán)限。數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定過(guò)程和時(shí)間應(yīng)有明確的文檔記錄，對(duì)于盲法臨床試驗(yàn)，數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定后才可以揭盲。

1.數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定清單

數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定時(shí)，應(yīng)事先制定鎖庫(kù)的工作程序并嚴(yán)格遵守，應(yīng)保證通知了試驗(yàn)相關(guān)工作人員，并獲得所有相關(guān)人員的批準(zhǔn)后方可鎖定試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)。

數(shù)據(jù)管理員應(yīng)制定數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定清單，數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定清單建議包括但不限于以下內(nèi)容：所有的數(shù)據(jù)已經(jīng)收到并正確錄入數(shù)據(jù)庫(kù)；所有的數(shù)據(jù)質(zhì)疑表已經(jīng)解答并進(jìn)入數(shù)據(jù)庫(kù)；所有的病例報(bào)告表已經(jīng)得到主要研究者簽字批準(zhǔn)；非病例報(bào)告表數(shù)據(jù)（例如，中心實(shí)驗(yàn)室電子數(shù)據(jù)）已經(jīng)合并到試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)中，并完成了與試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)一致性核查；已完成醫(yī)學(xué)編碼；已完成最終的數(shù)據(jù)的邏輯性和一致性驗(yàn)證結(jié)果審查；已完成最終的明顯錯(cuò)誤或異常的審查；已完成最終的醫(yī)學(xué)核查；已完成數(shù)據(jù)質(zhì)量審核，并將質(zhì)量審核中發(fā)現(xiàn)的錯(cuò)誤發(fā)生率記錄在文檔中；根據(jù)SOP更新并保存了所有試驗(yàn)相關(guān)文檔。

一旦完成上面所述步驟，就應(yīng)書(shū)面批準(zhǔn)數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定，并由試驗(yàn)相關(guān)人員簽名及簽署日期，試驗(yàn)相關(guān)人員有：數(shù)據(jù)管理人員、生物統(tǒng)計(jì)師、臨床監(jiān)查員代表、研究者代表等。一旦獲得數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定的書(shū)面批準(zhǔn)文件，就應(yīng)收回?cái)?shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)編輯權(quán)限，并將收回?cái)?shù)據(jù)編輯權(quán)限的日期記錄在文檔中。

針對(duì)期中分析，應(yīng)嚴(yán)格按照方案中規(guī)定時(shí)間點(diǎn)或事件點(diǎn)進(jìn)行分析，期中分析數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定過(guò)程與最終分析的數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定要求可能有所不同，但是所有數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定的要求以及采取的步驟都應(yīng)記錄在文件中，還應(yīng)報(bào)告截止至進(jìn)行期中分析時(shí)的數(shù)據(jù)情況、時(shí)間情況及終點(diǎn)事件情況等。

2.數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定后發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)錯(cuò)誤

如果數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定后發(fā)現(xiàn)有數(shù)據(jù)錯(cuò)誤，應(yīng)仔細(xì)的考慮處理并記錄這些錯(cuò)誤數(shù)據(jù)。最重要的是，應(yīng)評(píng)估這些數(shù)據(jù)錯(cuò)誤對(duì)安全性分析和有效性分析的潛在影響。然而，并非所有發(fā)現(xiàn)的數(shù)據(jù)錯(cuò)誤都必須更正數(shù)據(jù)庫(kù)本身。數(shù)據(jù)錯(cuò)誤也可以記錄在統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告和臨床報(bào)告文檔中。盡管一些申辦者選擇更改發(fā)現(xiàn)的數(shù)據(jù)庫(kù)中的所有錯(cuò)誤，但一些申辦者可能只更改對(duì)安全性/有效性分析有重要影響的數(shù)據(jù)錯(cuò)誤。最重要的是，申辦者應(yīng)事先確定一個(gè)程序來(lái)決定應(yīng)處理哪些數(shù)據(jù)錯(cuò)誤和記錄這些數(shù)據(jù)錯(cuò)誤。

如果一個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定后又重新開(kāi)鎖，這個(gè)過(guò)程必須謹(jǐn)慎控制，仔細(xì)記錄。重新開(kāi)鎖數(shù)據(jù)庫(kù)的流程應(yīng)包括通知項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)，清晰地定義將更改哪些數(shù)據(jù)錯(cuò)誤，更改原因以及更改日期，并且由主要研究者、數(shù)據(jù)管理人員和統(tǒng)計(jì)分析師等人員共同簽署。數(shù)據(jù)庫(kù)的再次鎖定應(yīng)遵循和數(shù)據(jù)庫(kù)首次鎖定一樣的通知/批準(zhǔn)過(guò)程。

（十二）數(shù)據(jù)備份與恢復(fù)

在整個(gè)研究的數(shù)據(jù)管理過(guò)程中，應(yīng)及時(shí)備份數(shù)據(jù)庫(kù)。通常是在另外一臺(tái)獨(dú)立的計(jì)算機(jī)上進(jìn)行備份，并根據(jù)工作進(jìn)度每周對(duì)備份文件進(jìn)行同步更新。最終數(shù)據(jù)集將以只讀光盤(pán)形式備份，必要時(shí)，未鎖定數(shù)據(jù)集也可進(jìn)行光盤(pán)備份。

當(dāng)數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)生不可修復(fù)的損壞時(shí)，應(yīng)使用最近一次備份的數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行恢復(fù)，并補(bǔ)充錄入相應(yīng)數(shù)據(jù)。

相關(guān)計(jì)算機(jī)必須具有相應(yīng)的有效防病毒設(shè)置，包括防火墻、殺病毒軟件等。

（十三）數(shù)據(jù)保存

數(shù)據(jù)保存的目的是保證數(shù)據(jù)的安全性、完整性和可及性（Accessibility）。

保證數(shù)據(jù)的安全性主要是防止數(shù)據(jù)可能受到的物理破壞或毀損。在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的過(guò)程中，把所有收集到的原始數(shù)據(jù)（如CRF和電子數(shù)據(jù)）存儲(chǔ)在安全的地方，諸如受控的房間，保證相應(yīng)的溫度、濕度，具有完善的消防措施，防火帶鎖文檔柜。這些原始文檔是追蹤到原始數(shù)據(jù)的審核路徑的一部分，應(yīng)如同電子審核路徑對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)的任何修改或備份所做記錄一樣，嚴(yán)格進(jìn)行保護(hù)。數(shù)據(jù)保存期限應(yīng)按照法規(guī)的特定要求執(zhí)行。

數(shù)據(jù)的內(nèi)容及其被錄入數(shù)據(jù)庫(kù)的時(shí)間、錄入者和數(shù)據(jù)在數(shù)據(jù)庫(kù)中所有的修改歷史都需要保存完整。保證數(shù)據(jù)的可及性是指用戶在需要時(shí)能夠自如登錄和獲取數(shù)據(jù)，以及數(shù)據(jù)庫(kù)中的數(shù)據(jù)可以按照需要及時(shí)傳輸。

在臨床試驗(yàn)完成后，應(yīng)對(duì)試驗(yàn)過(guò)程中的文檔進(jìn)行存檔。下表中總結(jié)了臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)歸檔保存的各類(lèi)型信息：

下表中列舉不同類(lèi)型的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)及其常用的歸檔格式。

對(duì)于使用紙質(zhì)病例報(bào)告表的臨床試驗(yàn)，機(jī)構(gòu)應(yīng)保存所有紙質(zhì)病例報(bào)告表的復(fù)印件。對(duì)于使用電子數(shù)據(jù)試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)的供應(yīng)商應(yīng)為臨床研究機(jī)構(gòu)提供一份所有電子病例報(bào)告表的PDF文件格式以備案。

（十四）數(shù)據(jù)保密及受試者的個(gè)人隱私保護(hù)

1.數(shù)據(jù)保密

數(shù)據(jù)保密是藥物研發(fā)過(guò)程中必須遵守的基本原則，參與藥物研發(fā)的機(jī)構(gòu)應(yīng)建立適當(dāng)?shù)某绦虮ＷC數(shù)據(jù)庫(kù)的保密性，包括建立及簽署保密協(xié)議以規(guī)范相應(yīng)人員的行為，以及建立保密系統(tǒng)以防止數(shù)據(jù)庫(kù)的泄密。

2.受試者的個(gè)人隱私保護(hù)

臨床試驗(yàn)受試者的個(gè)人隱私應(yīng)得到充分的保護(hù)，受保護(hù)醫(yī)療信息包含：姓名、生日、單位、住址；身份證/駕照等證件號(hào)；電話號(hào)碼、傳真、電子郵件；醫(yī)療保險(xiǎn)號(hào)、病歷檔案、賬戶；生物識(shí)別（指紋、視網(wǎng)膜、聲音等）；照片；愛(ài)好、信仰等。

個(gè)人隱私的保護(hù)措施在設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)庫(kù)時(shí)就應(yīng)在技術(shù)層面考慮，在不影響數(shù)據(jù)的完整性和不違反GCP原則的條件下盡可能不包括上述受保護(hù)醫(yī)療信息，比如：數(shù)據(jù)庫(kù)不應(yīng)包括受試者的全名，而應(yīng)以特定代碼指代。

六、數(shù)據(jù)質(zhì)量的保障及評(píng)估

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量不僅直接影響試驗(yàn)結(jié)果的客觀性和可靠性，更關(guān)系到研究報(bào)告，以及整個(gè)臨床研究的結(jié)論。建立和實(shí)施質(zhì)量保障和評(píng)估措施對(duì)于保證臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量是非常關(guān)鍵的。

（一）質(zhì)量保障

質(zhì)量保障需要確定組織機(jī)構(gòu)，明確從事數(shù)據(jù)管理工作人員應(yīng)該具備的資質(zhì)要求、責(zé)任和權(quán)限等；質(zhì)量保障必須具備一定的資源，包括人員、設(shè)備、設(shè)施、資金、技術(shù)和方法等；為保證組織機(jī)構(gòu)按預(yù)定要求進(jìn)行，SOP的制定非常重要,因SOP是數(shù)據(jù)管理人員工作的行為規(guī)范和準(zhǔn)則，明確規(guī)定各項(xiàng)工作由哪個(gè)部門(mén)、團(tuán)隊(duì)或個(gè)人做，怎樣做，使用何種方法做，在何種環(huán)境條件下做等；質(zhì)量保障還應(yīng)有機(jī)制確保它能被遵照?qǐng)?zhí)行、工作人員不執(zhí)行規(guī)范或操作失控時(shí)得到警告，內(nèi)部質(zhì)量審核和稽查等是常用的機(jī)制，保證質(zhì)量持續(xù)改善。

質(zhì)量保障和改善來(lái)源于質(zhì)量控制（Quality Control, QC）、質(zhì)量保證（Quality Assurance, QA）和糾正預(yù)防措施（Corrective Action and Preventive Action, CAPA）等活動(dòng)。

1.質(zhì)量控制

ICH E6將質(zhì)量控制定義為“質(zhì)量保證系統(tǒng)內(nèi)所采取的操作技術(shù)和活動(dòng)，以查證與臨床試驗(yàn)有關(guān)的活動(dòng)都符合質(zhì)量要求。”

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量控制適用于數(shù)據(jù)處理的每一個(gè)方面，如臨床研究機(jī)構(gòu)、數(shù)據(jù)監(jiān)查、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)生命周期過(guò)程和數(shù)據(jù)的管理過(guò)程。

（1）臨床研究機(jī)構(gòu)和質(zhì)量控制

所有臨床研究人員應(yīng)具有資質(zhì)并受到培訓(xùn)。制定質(zhì)量控制程序，例如：

安全性：臨床研究人員受到培訓(xùn)，且遵照權(quán)限管理程序；

設(shè)備：臨床研究人員遵照程序確保設(shè)備和數(shù)據(jù)安全并適當(dāng)儲(chǔ)存；

受試者隱私：確保遵照程序保護(hù)受試者隱私；

質(zhì)量審核：臨床研究人員對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行內(nèi)部審核；

存儲(chǔ)和歸檔：確保數(shù)據(jù)和文件存儲(chǔ)歸檔。

（2）監(jiān)查和質(zhì)量控制

臨床數(shù)據(jù)監(jiān)查是質(zhì)量控制中最�？紤]的環(huán)節(jié)，包括：

CRF數(shù)據(jù)審核；

電子數(shù)據(jù)完整性：確認(rèn)電子數(shù)據(jù)是充分、完整和準(zhǔn)確的；

程序化的數(shù)據(jù)核查：確認(rèn)方案依從性、受試者安全性；

可溯源性；

原始數(shù)據(jù)審核：確認(rèn)原始文件完整以發(fā)現(xiàn)未報(bào)告數(shù)據(jù)（如不良事件）；

計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的適當(dāng)使用：確認(rèn)工作人員受到培訓(xùn)，使用權(quán)限管理，且能正常使用計(jì)算機(jī)系統(tǒng)完成分配的任務(wù)。

（3）計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的生命周期過(guò)程和質(zhì)量控制

如使用計(jì)算機(jī)系統(tǒng)，須讓其滿足試驗(yàn)和工作人員的需求。在系統(tǒng)生命周期的每一步都需執(zhí)行質(zhì)量控制，以確保所有要求都被記錄、測(cè)試和滿足。例如：

要求：確保系統(tǒng)的運(yùn)行和維持涵蓋了所有用戶以及技術(shù)的、商業(yè)的和監(jiān)管部門(mén)的要求。

系統(tǒng)驗(yàn)證過(guò)程：確保系統(tǒng)遵循確定的程序進(jìn)行驗(yàn)證，且記錄完整準(zhǔn)確。

變更控制：系統(tǒng)的生命周期過(guò)程中所有的變更都需評(píng)估和測(cè)試。

（4）數(shù)據(jù)管理過(guò)程和質(zhì)量控制

通常從CRF的設(shè)計(jì)開(kāi)始，確保全部數(shù)據(jù)管理工作的質(zhì)量，考慮的因素包括：設(shè)計(jì)恰當(dāng)、遵從方案、數(shù)據(jù)收集環(huán)境和培訓(xùn)等；質(zhì)量控制核查舉例：數(shù)據(jù)錄入系統(tǒng)；數(shù)據(jù)有效范圍核查；邏輯核查；安全性核查。

在數(shù)據(jù)管理中，數(shù)據(jù)管理員的兩個(gè)不同工作性質(zhì)決定了兩種質(zhì)量控制方式：過(guò)程質(zhì)控（in-process QC）和實(shí)時(shí)在線質(zhì)控（on-line QC）。

對(duì)于設(shè)計(jì)工作的質(zhì)量控制，如CRF設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)庫(kù)的設(shè)計(jì)以及邏輯檢驗(yàn)的建立等，一般多采用過(guò)程質(zhì)控的方法，過(guò)程質(zhì)控可以保證設(shè)計(jì)過(guò)程中每個(gè)階段的質(zhì)量都是可靠的。例如，邏輯檢驗(yàn)的質(zhì)量控制就是通過(guò)錄入不同的測(cè)試數(shù)據(jù)來(lái)檢查該邏輯檢驗(yàn)的計(jì)算機(jī)程序能否正確地捕捉到“問(wèn)題”數(shù)據(jù)。如果不能，則該邏輯檢驗(yàn)需要修改并再次測(cè)試，直到正確為止。

臨床試驗(yàn)進(jìn)行階段的質(zhì)量控制，一般多采用實(shí)時(shí)在線質(zhì)控。實(shí)時(shí)在線質(zhì)控是計(jì)算某一時(shí)間點(diǎn)數(shù)據(jù)的錯(cuò)誤率來(lái)評(píng)估數(shù)據(jù)的質(zhì)量。例如，實(shí)時(shí)在線質(zhì)控報(bào)告顯示有3個(gè)受試者已經(jīng)按計(jì)劃完成了整個(gè)試驗(yàn)，但這些受試者的某一訪視的實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)仍未錄入。此時(shí)的質(zhì)控就要求數(shù)據(jù)管理員及時(shí)發(fā)現(xiàn)這一問(wèn)題并適時(shí)啟動(dòng)質(zhì)疑機(jī)制。

2.質(zhì)量保證

ICH E6將質(zhì)量保證定義為：“為保證試驗(yàn)的進(jìn)行和數(shù)據(jù)產(chǎn)生、留檔（記錄）以及報(bào)告都符合GCP和適用的監(jiān)管要求所建立的所有有計(jì)劃、成體系的行為。”

大部分申辦者或CRO等都有獨(dú)立的數(shù)據(jù)質(zhì)量保證部門(mén)，其主要任務(wù)是建立質(zhì)量管理體系，即制定質(zhì)量方針、質(zhì)量手冊(cè)與計(jì)劃、SOP等，評(píng)估數(shù)據(jù)管理過(guò)程是否達(dá)到規(guī)定的要求，是否按程序執(zhí)行，同時(shí)稽查數(shù)據(jù)質(zhì)量。

（1）標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）

SOP是為達(dá)到均一性，完成一個(gè)特定職責(zé)而制定的詳細(xì)書(shū)面說(shuō)明。制定SOP的意義在于盡可能控制各種主、客觀因素對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果的影響，盡可能降低臨床試驗(yàn)的誤差或偏差，并確保研究資料的真實(shí)可靠，以提高臨床試驗(yàn)結(jié)果的質(zhì)量。

一般來(lái)說(shuō)，數(shù)據(jù)管理的SOP可能會(huì)包括以下內(nèi)容：數(shù)據(jù)管理計(jì)劃；CRF設(shè)計(jì)；CRF填寫(xiě)指南；數(shù)據(jù)庫(kù)的建立與設(shè)計(jì)；邏輯檢驗(yàn)的建立；CRF追蹤；數(shù)據(jù)錄入；數(shù)據(jù)核查與清理；外部電子數(shù)據(jù)的管理；醫(yī)學(xué)編碼；SAE一致性核查；數(shù)據(jù)庫(kù)的質(zhì)量控制；數(shù)據(jù)庫(kù)的鎖定與解鎖；數(shù)據(jù)的保存與歸檔；數(shù)據(jù)的安全性；CRO的選擇與管理；人員培訓(xùn)等。

SOP的建立應(yīng)能覆蓋數(shù)據(jù)管理的所有過(guò)程，但重要的是對(duì)所建立的SOP的遵守。SOP制訂不會(huì)一步到位，需要在實(shí)踐中不斷地完善和發(fā)展。

（2）稽查

申辦者還應(yīng)設(shè)立稽查部門(mén)，由不直接涉及試驗(yàn)的人員定期對(duì)質(zhì)量體系的依從性進(jìn)行系統(tǒng)性檢查，以判定試驗(yàn)的執(zhí)行、數(shù)據(jù)的記錄、分析和報(bào)告是否與已批準(zhǔn)的試驗(yàn)方案、SOP、以及GCP相一致，了解誤解或錯(cuò)誤發(fā)生的原因，并提出預(yù)防及改正的建議。數(shù)據(jù)管理稽查要求稽查人員不但要具有稽查的經(jīng)驗(yàn)，而且要熟悉數(shù)據(jù)管理的過(guò)程以及相應(yīng)的計(jì)算機(jī)程序，特別要熟悉監(jiān)管部門(mén)對(duì)于臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)和要求。

數(shù)據(jù)管理稽查是評(píng)價(jià)整個(gè)數(shù)據(jù)管理的質(zhì)量系統(tǒng)，它包括三個(gè)層次：具有符合監(jiān)管部門(mén)要求的數(shù)據(jù)管理SOP；應(yīng)提供書(shū)面文件記錄對(duì)SOP的遵守情況（如遵守?cái)?shù)據(jù)庫(kù)鎖定SOP時(shí)產(chǎn)生的過(guò)程記錄）；在以上基礎(chǔ)上，還有其他客觀的證據(jù)支持?jǐn)?shù)據(jù)處理過(guò)程能夠產(chǎn)生可信賴(lài)的高質(zhì)量數(shù)據(jù)，并可用于統(tǒng)計(jì)分析和申報(bào)等。

對(duì)于臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的稽查，一般關(guān)注四個(gè)部分：研究文件、數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)、臨床研究報(bào)告。

與數(shù)據(jù)管理稽查有關(guān)的文件主要有：數(shù)據(jù)管理員的簡(jiǎn)歷和培訓(xùn)記錄、數(shù)據(jù)管理各崗位的描述與要求、數(shù)據(jù)管理計(jì)劃、接收CRF的記錄、數(shù)據(jù)核查清理的記錄和清單、數(shù)據(jù)庫(kù)的變更控制記錄、邏輯檢驗(yàn)的變更控制記錄等。

數(shù)據(jù)稽查的主要內(nèi)容包括：CRF與源數(shù)據(jù)的一致性、CRF數(shù)據(jù)與數(shù)據(jù)庫(kù)的一致性、數(shù)據(jù)管理過(guò)程的合規(guī)性和數(shù)據(jù)的完整性等。

（3）糾正和預(yù)防措施（CAPA）系統(tǒng)

根本原因的分析以及糾正和預(yù)防措施是質(zhì)量系統(tǒng)的基礎(chǔ)，CAPA是質(zhì)量持續(xù)改善的核心。

糾正措施是指針對(duì)已存在的不符合或不期望的現(xiàn)象，消除其根本原因所采取的措施，防止重復(fù)出現(xiàn)（Recurrence）。預(yù)防措施是指針對(duì)潛在的不符合或潛在不期望的現(xiàn)象，消除其原因所采取的措施，防止發(fā)生（Occurrence）。

深刻了解數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)和數(shù)據(jù)管理工作過(guò)程有利于建立有效的CAPA系統(tǒng)，從而加強(qiáng)質(zhì)量管理體系，保證數(shù)據(jù)管理所有過(guò)程的產(chǎn)出都是符合臨床試驗(yàn)的目的，以及確保受試者安全以及數(shù)據(jù)的完整性。衡量CAPA系統(tǒng)內(nèi)的某個(gè)系統(tǒng)或某個(gè)過(guò)程是否符合試驗(yàn)?zāi)康�，需要全面了解�?shù)據(jù)管理相關(guān)的投入、產(chǎn)出、控制和資源等。對(duì)一個(gè)臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理體系的有效性和效果的評(píng)估，包括定義相關(guān)的評(píng)價(jià)措施以及反饋。

（二）質(zhì)量評(píng)估

真實(shí)、準(zhǔn)確、完整和可靠是保證臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量的基本原則。良好的數(shù)據(jù)質(zhì)量應(yīng)該達(dá)到以下要求：

ALCOA：可歸因性(Attributable)，易讀性(Legible)，同時(shí)性(Contemporaneous)，原始性(Original)，準(zhǔn)確性(Accurate)。

ALCOA+：完整性(Complete)，一致性(Consistent)，持久性(Enduring)，可獲得性（Available When Needed）。

評(píng)估數(shù)據(jù)質(zhì)量的指標(biāo)可以包括：錄入和報(bào)告數(shù)據(jù)的時(shí)間；監(jiān)查員或稽查員確認(rèn)有問(wèn)題的觀測(cè)的數(shù)量，或糾正的數(shù)量；解決質(zhì)疑問(wèn)題所需的時(shí)間；CRF審核所需時(shí)間；數(shù)據(jù)錯(cuò)誤的數(shù)量。

臨床試驗(yàn)中所收集的數(shù)據(jù)的錯(cuò)誤必須盡可能少，使其能支持該臨床試驗(yàn)得出的發(fā)現(xiàn)或結(jié)論。通過(guò)發(fā)現(xiàn)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)在轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)移和處理中的錯(cuò)誤，對(duì)數(shù)據(jù)質(zhì)量進(jìn)行定量，并評(píng)估其對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果正確性的影響是必要的。

發(fā)現(xiàn)錯(cuò)誤的主要方法有源數(shù)據(jù)核查確認(rèn)、邏輯檢驗(yàn)、數(shù)據(jù)核實(shí)、匯總統(tǒng)計(jì)、CRF與數(shù)據(jù)庫(kù)核對(duì)等。

評(píng)估數(shù)據(jù)質(zhì)量最常用的方法是計(jì)算錯(cuò)誤數(shù)據(jù)的發(fā)生率，即錯(cuò)誤率。錯(cuò)誤率＝發(fā)現(xiàn)的錯(cuò)誤數(shù)／所檢查的數(shù)據(jù)項(xiàng)總和。

對(duì)于CRF中關(guān)鍵指標(biāo)核查，將對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行100% 的復(fù)查，與CRF及疑問(wèn)表進(jìn)行核對(duì)，發(fā)現(xiàn)的所有錯(cuò)誤將被更正。對(duì)于非關(guān)鍵指標(biāo)的核查，如果總病例數(shù)大于100，將隨機(jī)抽取10%的病例進(jìn)行復(fù)查；如果小于100例，則抽取例數(shù)為總病例數(shù)的平方根進(jìn)行復(fù)查。將數(shù)據(jù)庫(kù)與CRF及疑問(wèn)表進(jìn)行核對(duì)，可接受的錯(cuò)誤率為：數(shù)值變量不超過(guò)0.2%；文本變量不超過(guò)0.5%。如錯(cuò)誤率超過(guò)此標(biāo)準(zhǔn)，將進(jìn)行100%核對(duì)。

關(guān)鍵指標(biāo)、非關(guān)鍵指標(biāo)的界定，由研究者、申辦者以及統(tǒng)計(jì)人員共同討論決定。

七、安全性數(shù)據(jù)及嚴(yán)重不良事件報(bào)告

臨床試驗(yàn)的一個(gè)關(guān)鍵目標(biāo)是，確定、研究、建立或證實(shí)一種研究產(chǎn)品的安全性特征。試驗(yàn)中安全性數(shù)據(jù)的管理和報(bào)告應(yīng)該支持該目的。在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的管理和報(bào)告中，安全性數(shù)據(jù)經(jīng)常是最具挑戰(zhàn)性的。

許多研究機(jī)構(gòu)設(shè)立了數(shù)據(jù)安全和監(jiān)查委員會(huì)（Data Safety and Monitoring Board，DSMB），對(duì)臨床試驗(yàn)中安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行核查。該委員會(huì)由獨(dú)立于實(shí)施研究、中期分析和數(shù)據(jù)核查的人員組成，可以設(shè)盲，也可以不設(shè)盲。數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)可由以下原因作出暫停正在實(shí)施的研究的建議或決定：（1）極其顯著的療效；（2）不可接受的安全性風(fēng)險(xiǎn)；（3）無(wú)效。該委員會(huì)也可以推薦對(duì)正在實(shí)施的研究進(jìn)行更改，比如，下調(diào)劑量、去除出現(xiàn)不可接受的安全性風(fēng)險(xiǎn)的研究組別。

申辦方的醫(yī)學(xué)監(jiān)查員也應(yīng)對(duì)安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行檢查。

（一）不良事件的獲取、管理和報(bào)告

臨床研究中的安全性數(shù)據(jù)既是一種豐富的信息來(lái)源，同時(shí)其管理和報(bào)告也是最具挑戰(zhàn)性的。臨床不良事件經(jīng)常含有臨床研究中最重要的安全性信息。為了保證收集、編碼、分析和報(bào)告的方法有利于獲得可靠的結(jié)論，需要理解不良事件數(shù)據(jù)的特征及其局限。ICH的一些指導(dǎo)原則為工業(yè)如何管理和報(bào)告臨床試驗(yàn)安全性數(shù)據(jù)提供了指南，如E1A、E2A、E2B、E2C、E3、E5、E6和E9。

當(dāng)對(duì)安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行獲取、管理和報(bào)告時(shí)：設(shè)計(jì)CRF需要對(duì)安全性數(shù)據(jù)的收集給予足夠的重視；對(duì)嚴(yán)重程度進(jìn)行定義，理解其用途和局限性；保證正常值范圍正確地與實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)，在對(duì)不同研究機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總時(shí)需要注意正常值范圍是否相同；在實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的分析和報(bào)告中，對(duì)類(lèi)別變化（狀態(tài)從正常轉(zhuǎn)化為異常）及其變化幅度均進(jìn)行考慮；不良事件數(shù)據(jù)獲取的精確性與數(shù)據(jù)的分析和報(bào)告方法相關(guān)。

在臨床試驗(yàn)中，不良事件應(yīng)盡量按照標(biāo)準(zhǔn)字典或術(shù)語(yǔ)集進(jìn)行歸類(lèi)并編碼。字典的選擇要符合研究的目的，最好是具有代表性，符合業(yè)界標(biāo)準(zhǔn)。字典的安裝、維護(hù)和升級(jí)要有一套標(biāo)準(zhǔn)的操作程序。字典升級(jí)前應(yīng)評(píng)價(jià)升級(jí)對(duì)現(xiàn)有臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)編碼的影響，同時(shí)提出解決方案。選擇適當(dāng)?shù)木幋a方法與編碼程序。編碼者要有一定的臨床知識(shí)，并獲得相應(yīng)的培訓(xùn)。編碼后的數(shù)據(jù)需要進(jìn)行質(zhì)量控制檢查。

可以應(yīng)用很多方式對(duì)安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行展示和報(bào)告。為了保證充分地對(duì)屬于藥物反應(yīng)的結(jié)果進(jìn)行報(bào)告，需要判斷和科學(xué)選擇，以確定數(shù)據(jù)的趨勢(shì)和顯著特征。對(duì)藥物反應(yīng)進(jìn)行辨別是安全性數(shù)據(jù)處理和報(bào)告的驅(qū)動(dòng)目的。

（二）實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)

實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的特點(diǎn)需要在數(shù)據(jù)管理時(shí)進(jìn)行考慮。數(shù)據(jù)的存儲(chǔ)單位應(yīng)能夠清楚地反映數(shù)據(jù)的值；在許多數(shù)據(jù)庫(kù)中，單位和數(shù)據(jù)是分開(kāi)的。管理實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)最具挑戰(zhàn)性的方面之一是連接數(shù)據(jù)到合適的正常值范圍。在獲得數(shù)據(jù)時(shí)，如果數(shù)據(jù)不是通過(guò)電子方式到達(dá)數(shù)據(jù)管理員那里，數(shù)據(jù)值和其合適的正常值范圍的連接將花費(fèi)很大精力。當(dāng)正常值范圍不可得到時(shí)，可以使用參考值范圍，它是從正常值范圍衍生得到的范圍，可以從研究中或者從參考書(shū)中得到。然而，使用參考值代替正常值的文檔對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)用戶必須是清楚的。

為了方便地對(duì)研究之間的數(shù)據(jù)進(jìn)行連接，經(jīng)�？梢詰�(yīng)用實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)，以達(dá)到這一目的。標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)一般包括，當(dāng)數(shù)值為正常時(shí)，將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為無(wú)單位的數(shù)值“0”和“1”，當(dāng)數(shù)值低于正常范圍的下限時(shí)，將數(shù)值轉(zhuǎn)化為小于“0”，當(dāng)數(shù)值高于正常范圍上限時(shí)，將數(shù)值轉(zhuǎn)化為大于“1”。實(shí)驗(yàn)室本身應(yīng)該達(dá)到所在國(guó)家或地區(qū)規(guī)定的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)。

（三）其他數(shù)據(jù)

除不良事件（AEs）和實(shí)驗(yàn)室值以外，安全性數(shù)據(jù)還有其他形式。專(zhuān)項(xiàng)檢測(cè)數(shù)據(jù)（如心電圖，腦電圖）的采集需要對(duì)來(lái)自這些檢測(cè)的常見(jiàn)數(shù)據(jù)及其格式、精度和特殊屬性要有理解。

體格檢查在臨床試驗(yàn)中是很常見(jiàn)的。廣義上講，體格檢查是一種篩查方法；如果一個(gè)非預(yù)期的、明顯的臨床異常在體格檢查中被發(fā)現(xiàn)，通常利用專(zhuān)項(xiàng)檢測(cè)來(lái)確定這個(gè)事件。在這種情況下，從專(zhuān)項(xiàng)檢測(cè)中得到的數(shù)據(jù)具有更大的可靠性。

不鼓勵(lì)使用開(kāi)放式文字描述數(shù)據(jù)。對(duì)“其他數(shù)據(jù)”的管理信賴(lài)于信息的形式。對(duì)于體格檢查和專(zhuān)項(xiàng)檢查，自由文本注釋是允許的。文本框可通過(guò)文字處理而不是數(shù)據(jù)錄入系統(tǒng)進(jìn)行計(jì)算機(jī)化，從而與數(shù)據(jù)庫(kù)連接，但不作為數(shù)據(jù)庫(kù)本身的一部分。此時(shí)糾錯(cuò)方式是校對(duì)，而不是雙錄入。有些申辦者為了避免將冗長(zhǎng)的文本注釋計(jì)算機(jī)化，而采用編碼的方式，如“0=無(wú)注釋”，1=“有注釋?zhuān)�不相關(guān)”，2=“有注釋?zhuān)�相關(guān)”，3=“有注釋?zhuān)�關(guān)鍵”。

（四）嚴(yán)重不良事件數(shù)據(jù)

臨床研究過(guò)程中，監(jiān)管部門(mén)要求及時(shí)報(bào)告嚴(yán)重不良事件（SAEs）。一些公司通常設(shè)置專(zhuān)門(mén)小組處理和報(bào)告SAEs，此時(shí)報(bào)告的內(nèi)容、格式及時(shí)限的要求與CRF填寫(xiě)可能不完全相同，這些安全性數(shù)據(jù)及其報(bào)告一般在藥物警戒數(shù)據(jù)庫(kù)中完成，該數(shù)據(jù)庫(kù)通常包括各種不同來(lái)源的安全性數(shù)據(jù)，可能是不完整的、重復(fù)的、零碎的，或不準(zhǔn)確的。而臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)中基于CRF填寫(xiě)的SAEs是經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的數(shù)據(jù)管理程序處理的，包括清理、質(zhì)疑以及確保準(zhǔn)確度的驗(yàn)證。兩個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)中SAEs的記錄可能存在差異，為確保SAEs數(shù)據(jù)的一致性必須對(duì)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)庫(kù)與藥物警戒數(shù)據(jù)庫(kù)的一致性進(jìn)行核查。該核查必須在臨床試驗(yàn)中定期進(jìn)行。

核查范圍可能包括但不僅局限于下列內(nèi)容：方案；研究者；受試者代號(hào)（隨機(jī)號(hào)）；受試者姓名縮寫(xiě)，出生日期，性別，種族；嚴(yán)重不良事件的病例號(hào)；不良事件診斷；報(bào)告的嚴(yán)重不良事件名稱(chēng)；編碼術(shù)語(yǔ)或首選術(shù)語(yǔ)；不良事件開(kāi)始日期, 結(jié)束日期；死亡日期，死亡原因及尸檢結(jié)果；不良事件結(jié)局；不良事件嚴(yán)重程度；因不良事件對(duì)研究藥物采取的措施，伴隨藥物名稱(chēng)及開(kāi)始和停止使用日期；申辦者和研究者對(duì)不良事件進(jìn)行評(píng)估，評(píng)估內(nèi)容應(yīng)包含：嚴(yán)重程度、因果關(guān)系、是否預(yù)期、有無(wú)破盲。對(duì)不良事件評(píng)估需使用標(biāo)準(zhǔn)詞典編碼術(shù)語(yǔ)；不良事件是否報(bào)告給有關(guān)部門(mén)，何時(shí)報(bào)告。

八、名詞解釋

系統(tǒng)驗(yàn)證（System Validation）：是指建立計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)生命周期管理的文檔化證據(jù)，以確保計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的開(kāi)發(fā)、實(shí)施、操作以及維護(hù)等環(huán)節(jié)自始至終都能夠高度滿足其預(yù)設(shè)的各種系統(tǒng)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)、使用目的和質(zhì)量屬性，和處于監(jiān)控的質(zhì)量管理規(guī)程中，并能在其投入應(yīng)用直至退役過(guò)程中都能高度再現(xiàn)和維護(hù)系統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)和功能符合監(jiān)管要求。

稽查軌跡（Audit Trail）：是計(jì)算機(jī)系統(tǒng)（如數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)）的基本功能。是指系統(tǒng)采用安全的和計(jì)算機(jī)產(chǎn)生的帶有時(shí)間烙印的電子記錄，以便能夠獨(dú)立追溯系統(tǒng)用戶輸入、修改或刪除每一條電子數(shù)據(jù)記錄的日期、時(shí)間以及修改原因，以便日后數(shù)據(jù)的重現(xiàn)。任何記錄的改變都不會(huì)使過(guò)去的記錄被掩蓋或消失。只要受試者的電子記錄保存不變。

權(quán)限控制（Access Control）：是指按照臨床試驗(yàn)電子系統(tǒng)的用戶身份及其歸屬的某項(xiàng)定義組的身份來(lái)允許、限制或禁止其對(duì)系統(tǒng)的登錄或使用，或?qū)ο到y(tǒng)中某項(xiàng)信息資源項(xiàng)的訪問(wèn)、輸入、修改、瀏覽能力的技術(shù)控制。

外部數(shù)據(jù)（External Data）：是由外部數(shù)據(jù)提供方采集的數(shù)據(jù)。外部數(shù)據(jù)可以通過(guò)電子數(shù)據(jù)上傳或數(shù)據(jù)直接對(duì)接的方式傳輸?shù)脚R床數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)，經(jīng)過(guò)數(shù)據(jù)整合后再進(jìn)行分析；也可以不與臨床數(shù)據(jù)庫(kù)中的數(shù)據(jù)整合，在數(shù)據(jù)分析時(shí)，作為一份獨(dú)立的數(shù)據(jù)源，與臨床數(shù)據(jù)庫(kù)內(nèi)的數(shù)據(jù)一起直接參與數(shù)據(jù)分析。外部數(shù)據(jù)包括多種數(shù)據(jù)來(lái)源，多數(shù)為打包上傳的電子數(shù)據(jù)，非紙質(zhì)記錄或直接錄入到EDC系統(tǒng)的數(shù)據(jù)。

電子簽名（Electronic Signature）：是指任何用電子文件手段（如符號(hào)或一系列符號(hào)所組成的數(shù)據(jù)集）的形式所含或所附用于識(shí)別簽名人身份的簽名。這種由個(gè)人執(zhí)行、采用或授權(quán)使用的電子簽名與其手寫(xiě)簽名具有同樣法律效力。在臨床試驗(yàn)中，對(duì)任何試驗(yàn)數(shù)據(jù)和文件的電子簽名表明這個(gè)電子簽名人已經(jīng)接受或認(rèn)可了其簽署的相關(guān)電子記錄文件內(nèi)容或數(shù)據(jù)、符號(hào)或程序。

數(shù)據(jù)管理計(jì)劃（Data Management Plan, DMP）：是由數(shù)據(jù)管理人員依據(jù)臨床試驗(yàn)方案書(shū)寫(xiě)的一份動(dòng)態(tài)文件，它詳細(xì)、全面地規(guī)定并記錄某一特定臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理任務(wù)，包括人員角色、工作內(nèi)容、操作規(guī)范等。DMP的修訂與升級(jí)伴隨整個(gè)試驗(yàn)階段。

電子數(shù)據(jù)采集（Electronic Data Capture, EDC)：是一種基于計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)的用于臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)采集的技術(shù)，通過(guò)軟件、硬件、SOP和人員配置的有機(jī)結(jié)合，以電子化的形式直接采集和傳遞臨床數(shù)據(jù)。

邏輯核查（Edit Check）：是指臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)輸入計(jì)算機(jī)系統(tǒng)后對(duì)數(shù)據(jù)有效性的檢查。這種核查可以通過(guò)系統(tǒng)的程序邏輯，子程序和數(shù)學(xué)方程式等方法實(shí)現(xiàn)，主要評(píng)價(jià)輸入的數(shù)據(jù)域與其預(yù)期的數(shù)值邏輯、數(shù)值范圍或數(shù)值屬性等方面是否存在錯(cuò)誤。

盲態(tài)審核（Blind Review）：是指在試驗(yàn)結(jié)束（最后一位受試者最后一次觀察）到揭盲之前對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行的核對(duì)和評(píng)估，以便最終確定統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃。

數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定（Database Lock）：為數(shù)據(jù)管理人員依據(jù)數(shù)據(jù)管理計(jì)劃（DMP）關(guān)閉臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，使之無(wú)法更改。它是在臨床試驗(yàn)結(jié)束、EDC系統(tǒng)的所有質(zhì)疑被解決、經(jīng)相關(guān)批準(zhǔn)手續(xù)后實(shí)施的。被鎖定的數(shù)據(jù)庫(kù)一般不得改變。

源數(shù)據(jù)核查確認(rèn)（Source Data Verification，SDV）：是指評(píng)價(jià)記錄在臨床試驗(yàn)病例報(bào)告表中的數(shù)據(jù)與源數(shù)據(jù)一致性的行為，以確保所采集數(shù)據(jù)的完整性、準(zhǔn)確性和可靠性，使得臨床試驗(yàn)項(xiàng)目日后重現(xiàn)成為可能。

九、參考文獻(xiàn)

1.國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局：藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）。2003

2.ICH E6: Guideline for Good Clinical Practice. 1996

3.FDA: Guidance for Industry: Computerized Systems Used in Clinical Investigations. 2007

4.FDA:Code of Federal Regulations, Title21 part 11: Electronic Records; Electronic Signatures - Scope and Application. 2003

5.Societyfor Clinical Data Management(SCDM): Good Clinical Data Management Practices(GCDMP). 2007

6.CDISC: Introducing the CDISC Standards: New Efficiencies for Medical Research.2009

7.Drug Information Association(DIA): Computerized Systems in Clinical Research: Current Data Quality and Data Integrity Concepts. 2011

8.FDA: Guidance for Industry: Electronic Source Data in Clinical Investigations. 2013

9.EMA: Reflection paper on expectations for electronic source data and data transcribed to electronic data collection tools in clinical trials. 2010

10.中國(guó)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理學(xué)組（CDMC）：數(shù)據(jù)管理的相關(guān)文件及記錄清單。藥學(xué)學(xué)報(bào)，2015，50（11）：1365-1366

11.中國(guó)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理學(xué)組（CDMC）：臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)體系。藥學(xué)學(xué)報(bào)，2015，50（11）：1374-1379

12.中國(guó)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理學(xué)組（CDMC）：數(shù)據(jù)管理計(jì)劃的結(jié)構(gòu)和內(nèi)容。藥學(xué)學(xué)報(bào)，2015，50（11）：1388-1392