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详细内容

臨床試驗數據管理工作技術(shù)指南


 

一、概述

臨床試驗數據質(zhì)量是評價(jià)臨床試驗結果的基礎。為了確保臨床試驗結果的準確可靠、科學(xué)可信,國際社會(huì )和世界各國都紛紛出臺了一系列的法規、規定和指導原則,用以規范臨床試驗數據管理的整個(gè)流程。同時(shí),現代新藥臨床試驗的發(fā)展和科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步,特別是計算機、網(wǎng)絡(luò )的發(fā)展又為臨床試驗及其數據管理的規范化提供了新的技術(shù)支持,也推動(dòng)了各國政府和國際社會(huì )積極探索臨床試驗及數據管理新的規范化模式。

(一)國內臨床試驗數據管理現狀

我國的《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規范》(Good Clinical Practice,GCP)對臨床試驗數據管理提出了一些原則要求,但關(guān)于具體的數據管理操作的法規和技術(shù)規定目前還處于空白。由于缺乏配套的技術(shù)指導原則,我國在藥物臨床試驗數據管理方面的規范化程度不高,臨床試驗數據管理質(zhì)量良莠不齊,進(jìn)而影響到新藥有效性和安全性的客觀(guān)科學(xué)評價(jià)。此外,國內臨床試驗中電子化數據管理系統的開(kāi)發(fā)和應用尚處于起步階段,臨床試驗的數據管理模式大多基于紙質(zhì)病例報告表(Case Report Form,CRF)的數據采集階段,電子化數據采集與數據管理系統應用有待推廣和普及。同時(shí),由于缺乏國家數據標準,同類(lèi)研究的數據庫之間難以做到信息共享。

(二)國際臨床試驗數據管理簡(jiǎn)介

國際上,人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調會(huì )議的藥物臨床研究質(zhì)量管理規范(以下簡(jiǎn)稱(chēng)ICH E6 GCP)對臨床試驗數據管理有著(zhù)原則性要求。對開(kāi)展臨床試驗的研究者、研制廠(chǎng)商的職責以及有關(guān)試驗過(guò)程的記錄、源數據、數據核查等都直接或間接地提出了原則性的規定,以保證臨床試驗中獲得的各類(lèi)數據信息真實(shí)、準確、完整和可靠。

各國也頒布了相應的法規和指導原則,為臨床試驗數據管理的標準化和規范化提供具體的依據和指導。如:美國21號聯(lián)邦法規第11部分(21 CFR Part 11)對臨床試驗數據的電子記錄和電子簽名的規定(1997年),使得電子記錄、電子簽名與傳統的手寫(xiě)記錄與手寫(xiě)簽名具有同等的法律效力,從而使得美國食品藥品管理局(FDA)能夠接受電子化臨床研究材料。據此,美國FDA20038月發(fā)布了相應的技術(shù)指導原則,對Part 11的規定作了具體闡釋?zhuān)⒃谟嬎銠C系統的驗證、稽查軌跡,以及文件記錄的復制等方面提出明確的要求。

20075月,美國FDA頒布的《臨床試驗中使用的計算機化系統的指導原則》(Guidance for Industry: Computerized Systems Used in Clinical Investigations)為臨床試驗中計算機系統的開(kāi)發(fā)和使用提供了基本的參照標準。

而且由國際上相關(guān)領(lǐng)域專(zhuān)家組成的臨床試驗數據管理學(xué)會(huì )(Society of Clinical Data Management, SCDM)還形成了一部《良好的臨床數據管理規范》(Good Clinical Data Management Practice,GCDMP),該文件為臨床試驗數據管理工作的每個(gè)關(guān)鍵環(huán)節都規定了相應操作的最低標準和最高規范,為臨床試驗中數據管理工作的實(shí)際操作提供了具體的技術(shù)指導。

綜上,國際社會(huì )和發(fā)達國家均已建立了臨床試驗數據管理的若干法規、規定和技術(shù)指導原則,以保證試驗數據的質(zhì)量。而我國這方面的起步較晚,發(fā)展緩慢,臨床試驗數據管理欠規范化,直接影響了我國新藥研發(fā)與監管。目前國家戰略規劃建設創(chuàng )新型社會(huì )的要求和重大新藥創(chuàng )制專(zhuān)項計劃對臨床試驗數據規范化管理提出了更加緊迫的需求。鑒于其重要性和緊迫性,在積極總結和調研臨床試驗數據管理工作的當前技術(shù)水平和發(fā)展趨勢的基礎上,特制訂本技術(shù)指南。

本指南從數據管理相關(guān)人員的職責、資質(zhì)和培訓,管理系統的要求,試驗數據的標準化,數據管理工作的主要內容,數據質(zhì)量的保障和評估,以及安全性數據及嚴重不良事件六個(gè)方面進(jìn)行全面闡釋?zhuān)荚趯ξ覈R床試驗的數據管理工作起到規范化和指導性作用,適用于以注冊為目的的藥物臨床試驗,對上市后臨床試驗以及其他類(lèi)型試驗也同樣具有指導意義。

二、數據管理相關(guān)人員的責任、資質(zhì)及培訓

臨床試驗數據管理工作要求臨床試驗研究項目團隊共同努力、通力協(xié)作。研究中與數據管理工作相關(guān)的人員涉及申辦者、研究者、監查員、數據管理員和合同研究組織(Contract Research Organization,CRO)等。

(一)相關(guān)人員的責任

1.申辦者

申辦者是保證臨床數據質(zhì)量的最終責任人。申辦者應制定質(zhì)量管理評價(jià)程序、質(zhì)量管理計劃與操作指南,并且應設立稽查部門(mén),必要時(shí)申辦者可自行進(jìn)行稽查,由不直接涉及試驗的人員定期對質(zhì)量體系的依從性進(jìn)行系統性檢查。此外,申辦者還應保證數據的完整性,并對數據管理過(guò)程的合規性負有監督之責,包括外包時(shí)對CRO相應工作的合規性和數據質(zhì)量進(jìn)行監督。

申辦者在數據管理工作方面的失責行為舉例:研究者未經(jīng)培訓而填寫(xiě)CRF;研究方案不明確或不合理。

2.研究者

研究者應確保以CRF或其他形式報告給申辦者的數據準確、完整與及時(shí),而且應保證CRF上的數據來(lái)自于受試者病歷上的源數據,并必須對其中的任何不同給出解釋。

研究者在數據管理工作方面的錯誤/不當行為舉例:違反研究方案,如錯誤的訪(fǎng)視時(shí)間;源數據錄入CRF時(shí)錯誤;實(shí)驗室儀器人為測量誤差;由不具備資質(zhì)的人員填寫(xiě)CRF;研究者造假。

3.監查員

監查員應根據源文檔核查CRF上的數據,一旦發(fā)現其中有錯誤或差異,應通知研究者,并根據所發(fā)現的錯誤或差異,記錄相應的質(zhì)疑,以確保所有數據的記錄和報告正確和完整。

臨床監查中常見(jiàn)問(wèn)題舉例:無(wú)原始病歷或原始病歷中無(wú)記錄(缺失或不全);CRF填寫(xiě)空缺、錯誤或不規范;不良事件的記錄不完整;未向申辦者報告有嫌疑的造假;檢驗結果不能溯源(實(shí)驗室數據、心電圖、X射線(xiàn)片等)。

4.數據管理員

數據管理員應按照研究方案的要求,參與設計CRF、建立數據庫、對數據標準進(jìn)行管理、并建立和測試邏輯檢驗程序。在CRF接收后,錄入人員要對CRF作錄入前的檢查;在CRF數據被錄入數據庫后,利用邏輯檢驗程序檢查數據的有效性、一致性、缺失和正常值范圍等。數據管理員對發(fā)現的問(wèn)題應及時(shí)清理,可通過(guò)向研究者發(fā)放數據質(zhì)疑(Query)而得到解決。

數據管理員應參加臨床研究者會(huì )議,為研究團隊及時(shí)提出改善與提高數據質(zhì)量的有效措施。

數據管理員的失責行為舉例:CRF表格設計不符合方案要求;邏輯檢驗程序錯誤;質(zhì)疑的語(yǔ)言描述中有誘導的成分;按照質(zhì)疑更新數據庫時(shí)的錯誤。

5.合同研究組織(CRO

ICH GCP指出申辦者可以將與臨床試驗有關(guān)的工作和任務(wù),部分或全部委托給一個(gè)CRO,但是,試驗數據的質(zhì)量和完整性的最終責任永遠在申辦者。CRO應當實(shí)施質(zhì)量保證和質(zhì)量控制。

申辦者首先應明確數據管理外包的范圍,如果計劃將數據管理工作外包,那么接下來(lái)就要選擇合適的CRO,應對候選CRO的資質(zhì)和能力等進(jìn)行評價(jià)。

評價(jià)CRO時(shí)應主要考慮以下因素:CRO的資質(zhì)、以往業(yè)績(jì)及合同履行能力;質(zhì)量控制、質(zhì)量保證的流程;數據管理系統的驗證,以及設施條件;數據管理標準操作規程(Standard Operating Procedure,SOP)以及遵守SOP的證明;員工資質(zhì)、對SOP的掌握情況及其培訓記錄;文檔修改控制過(guò)程的記錄;文件保管系統。

一旦作出選擇,申辦者將與CRO簽訂有效合同,在合同中需明確雙方的責、權、利。試驗申辦者必要時(shí)應對CRO進(jìn)行相關(guān)的培訓,以保證其所提供的服務(wù)符合申辦者質(zhì)量標準要求。在臨床試驗數據管理過(guò)程中,試驗申辦者需對CRO進(jìn)行的活動(dòng)進(jìn)行及時(shí)有效的管理、溝通和核查,以確保其遵守共同商定的流程要求。申辦者的質(zhì)量管理計劃中必須包括CRO的質(zhì)量管理信息,同時(shí)必須明確流程和期望結果。

(二)數據管理人員的資質(zhì)及培訓

負責臨床試驗數據管理的人員必須經(jīng)過(guò)GCP、相關(guān)法律法規、相關(guān)SOP,以及數據管理的專(zhuān)業(yè)培訓,以確保其具備工作要求的適當的資質(zhì)。

數據管理專(zhuān)業(yè)培訓應包括但不局限于:數據管理部門(mén)SOP和部門(mén)政策;臨床試驗數據標準化文檔及存檔規則;數據管理系統及相關(guān)的計算機軟件的應用與操作能力的培訓;法規和行業(yè)標準:GCP,CFDA法規和指導原則,以及ICH指導原則;保密性,隱私和數據安全性培訓。

數據管理人員都必須保存完整的培訓記錄以備核查,培訓記錄需提供課程名稱(chēng)、培訓師名稱(chēng)、課程的日期、完成狀況、受訓人員及其主管的簽名。如果是基于網(wǎng)絡(luò )的培訓,系統應提供培訓證明,標明課程的名稱(chēng)、受訓人員姓名,以及完成培訓的時(shí)間。

數據管理人員還應該通過(guò)繼續教育不斷提升專(zhuān)業(yè)素質(zhì),以保障數據管理工作的高質(zhì)量完成。

三、臨床試驗數據管理系統

(一)臨床試驗數據管理系統的重要性

數據管理的目的是確保數據的可靠、完整和準確。數據管理過(guò)程包括采集/管理系統建立、CRF及數據庫的設計、數據接收與錄入、數據核查與質(zhì)疑、醫學(xué)編碼、外部數據管理、盲態(tài)審核、數據庫鎖定、數據導出及傳輸、數據及數據管理文檔的歸檔等。數據管理的目標是獲得高質(zhì)量的真實(shí)數據。因此,臨床試驗數據管理的各個(gè)階段需要在一個(gè)完整、可靠的臨床試驗數據管理系統下運行,臨床試驗項目團隊必須按照管理學(xué)的原理建立起一個(gè)體系,即數據管理系統,對可能影響數據質(zhì)量結果的各種因素和環(huán)節進(jìn)行全面控制和管理,使這些因素都處于受控狀態(tài),使臨床研究數據始終保持在可控和可靠的水平。此處的數據管理系統不是指狹義的計算機系統,而是一種廣義的數據質(zhì)量管理體系(Quality Management System,QMS),它是臨床試驗項目管理系統的一個(gè)組成部分。

(二)數據質(zhì)量管理體系的建立和實(shí)施

數據質(zhì)量管理體系的建立是應用管理科學(xué)、提高管理水平、不斷發(fā)展的過(guò)程。

建立和實(shí)施質(zhì)量管理體系首先需確立質(zhì)量方針和目標,以確定預期結果,幫助管理者利用其資源達到這些結果。質(zhì)量方針是管理者的質(zhì)量宗旨和方向,質(zhì)量目標是方針的具體化,是管理者在質(zhì)量方面所追求的目的。

質(zhì)量管理體系依托組織機構來(lái)協(xié)調和運行,必須建立一個(gè)與質(zhì)量管理體系相適應的組織結構。組織機構應明確規定數據管理相關(guān)人員的責任和權限。

質(zhì)量管理體系的實(shí)施和運行是通過(guò)建立貫徹質(zhì)量管理體系的文件來(lái)實(shí)現。質(zhì)量管理體系文件一般由四部分組成:質(zhì)量手冊、程序文件、作業(yè)指導書(shū)、質(zhì)量記錄。質(zhì)量手冊的核心是對質(zhì)量方針目標、組織機構及質(zhì)量體系要素的描述;程序文件是對完成各項質(zhì)量活動(dòng)的方法所作的規定;作業(yè)指導書(shū)是規定某項工作的具體操作程序的文件,也就是數據管理員常用的操作手冊操作規程等;質(zhì)量記錄是為完成的活動(dòng)或達到的結果提供客觀(guān)證據的文件。

完成質(zhì)量管理體系文件后,要經(jīng)過(guò)一段試運行,檢驗這些質(zhì)量管理體系文件的適用性和有效性。數據管理機構通過(guò)不斷協(xié)調、質(zhì)量監控、信息管理、質(zhì)量管理體系審核和管理評審,實(shí)現質(zhì)量管理體系的有效運行。

數據管理質(zhì)量體系的建立、實(shí)施和運行是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過(guò)程,最重要的是要求數據管理相關(guān)人員將質(zhì)量管理的理念貫徹到數據管理的日常工作之中。

(三)臨床試驗數據管理系統的基本要求

1.系統可靠性

系統可靠性是指系統在規定條件下、規定時(shí)間內,實(shí)現規定功能的能力。臨床試驗數據管理系統必須經(jīng)過(guò)基于風(fēng)險的考慮,以保證數據完整、安全和可信,并減少因系統或過(guò)程的問(wèn)題而產(chǎn)生錯誤的可能性。

計算機化的數據管理系統必須進(jìn)行嚴謹的設計和驗證,并形成驗證總結報告以備監管機構的核查需要,從而證明管理系統的可靠性。

2.臨床試驗數據的可溯源性

臨床試驗數據管理系統必須具備可以為臨床試驗數據提供可溯源性Traceability的性能。CRF中數據應當與源文件一致,如有不一致應作出解釋。對CRF中數據進(jìn)行的任何更改或更正都應該注明日期、簽署姓名并解釋原因(如需要),并應使原來(lái)的記錄依然可見(jiàn)。

臨床試驗數據的稽查軌跡(Audit Trail),從第一次的數據錄入以及每一次的更改、刪除或增加,都必須保留在臨床試驗數據庫系統中;檐壽E應包括更改的日期、時(shí)間、更改人、更改原因、更改前數據值、更改后數據值。此稽查軌跡為系統保護,不允許任何人為的修改和編輯;檐壽E記錄應存檔并可查詢(xún)。

3.數據管理系統的權限管理

臨床試驗數據管理系統必須有完善的系統權限管理。紙質(zhì)化或電子化的數據管理均需要制定SOPs進(jìn)行權限控制(Access Control)與管理。對數據管理系統中不同人員或角色授予不同的權限,只有經(jīng)過(guò)授權的人員才允許操作(記錄、修改等),并應采取適當的方法來(lái)監控和防止未獲得授權的人的操作。

電子簽名Electronic Signature是電子化管理系統權限管理的一種手段。對于電子化管理系統來(lái)說(shuō),系統的每個(gè)用戶(hù)都應具有個(gè)人賬戶(hù),系統要求在開(kāi)始數據操作之前先登錄賬戶(hù),完成后退出系統;用戶(hù)只能用自己的密碼工作,密碼不得共用,也不能讓其他人員訪(fǎng)問(wèn)登錄;密碼應當定期更改;離開(kāi)工作站時(shí)應終止與主機的連接,計算機長(cháng)時(shí)間空閑時(shí)實(shí)行自行斷開(kāi)連接;短時(shí)間暫停工作時(shí),應當有自動(dòng)保護程序來(lái)防止未經(jīng)授權的數據操作,如在輸入密碼前采用屏幕保護措施。

四、試驗數據的標準化

臨床試驗數據標準化的意義在于:標準化的數據格式是臨床試驗數據管理系統與臨床試驗機構建立醫療信息互通性的基礎;在申辦者內部不同研究之間建立無(wú)縫數據交換,并為申辦者之間的交流,申辦者與藥物評審機構之間的交流提供便利;便于各臨床試驗的藥物安全性數據共享;方便元數據(Meta Data)的存儲和監管部門(mén)的視察,為不同系統和運用程序之間數據的整合提供統一的技術(shù)標準;為審評機構提供方便,從而縮短審批周期;有助于數據質(zhì)量的提升,可以更快地提供更高質(zhì)量的數據。

(一)CDISC

CDISCClinical Data Interchange Standards Consortium)是一個(gè)全球的、開(kāi)放的、多學(xué)科的非盈利性組織,建立了涵蓋研究方案設計、數據采集、分析、交換、遞交等環(huán)節的一系列標準。CDISC核心標準見(jiàn)下表。

標準

描述

研究數據列表模型(SDTM)

有關(guān)臨床研究病例報告表數據標準,用于向監管部門(mén)遞交的內容標準。

分析數據模型(ADaM)

有關(guān)分析數據集及元數據的基本原則和標準,用于向監管部門(mén)遞交的內容標準。

XML技術(shù)(ODM、Define-XML與Dataset-XML)

操作數據模型(ODM)是基于XML概要描述如何遵循監管要求獲取、交換和歸檔臨床數據和元數據。Define-XML是基于ODM的描述研究數據集的元數據標準。Dataset-XML是基于ODM的描述研究數據集的XML Schema說(shuō)明。

受控術(shù)語(yǔ)集(CT)

支持CDISC模型/標準所涉及的標準詞匯和編碼集。

臨床數據獲取的協(xié)調標準(CDASH)

用于病例報告表中基礎數據收集字段的內容標準。

實(shí)驗室數據模型(LAB)

描述臨床實(shí)驗室和研究申辦者/CRO間關(guān)于臨床實(shí)驗室數據的獲取與交換的內容標準說(shuō)明細則。

非臨床數據交換標準(SEND)

描述臨床前研究數據的內容標準。

方案呈現模型(PR)

基于BRIDG模型來(lái)描述臨床研究方案元素和關(guān)系的工具。

治療領(lǐng)域數據標準(TA)

為目標治療領(lǐng)域確定的一套有關(guān)概念和研究終點(diǎn)等的標準,以提高語(yǔ)義的理解,支持數據共享、便于全球注冊遞交。如阿爾茨海默病、心血管病、糖尿病等。

國際發(fā)達監管機構如美國FDA、日本醫藥品醫療器械綜合機構(PMDA)將強制要求遞交符合CDISC標準的電子數據,可見(jiàn)CDISC標準已越來(lái)越得到業(yè)內的認可和廣泛使用,成為臨床試驗數據的國際通用語(yǔ)言。

為了提高臨床試驗數據質(zhì)量以及統計分析的質(zhì)量和效率,方便數據的交流與匯總分析,在新藥上市注冊申請時(shí),建議采用CDISC標準遞交原始數據庫和分析數據庫。

(二)醫學(xué)術(shù)語(yǔ)標準

1.MedDRA

MedDRA作為新藥注冊用醫學(xué)術(shù)語(yǔ)集,適用于政府注冊管轄下所有的醫療和診斷產(chǎn)品的安全報告。在臨床研究、不良反應的自發(fā)性報告、注冊報告、受政府注冊管理的產(chǎn)品信息中都需要用到MedDRA。

MedDRA包含5級術(shù)語(yǔ),分別是系統器官分類(lèi)(System Organ Class, SOC)、高級別組術(shù)語(yǔ)(High Level Group Term, HLGT)、高級別術(shù)語(yǔ)(High Level Term, HLT)、首選術(shù)語(yǔ)(Preferred Term, PT)和低級別術(shù)語(yǔ)(Low Level Term, LLT)。

2.世界衛生組織藥物詞典

世界衛生組織藥物詞典是醫藥產(chǎn)品方面最綜合的電子詞典,為WHO國際藥物監測項目的重要組成部分。世界衛生組織藥物詞典采用解剖學(xué)、治療學(xué)及化學(xué)分類(lèi)系統對藥物進(jìn)行分類(lèi),一般被用于對臨床試驗報告中的合并用藥、上市后不良反應報告以及其他來(lái)源的報告中提及的藥品進(jìn)行編碼和分析。

世界衛生組織藥物詞典包括4種:世界衛生組織藥物詞典(WHO DD)、世界衛生組織藥物詞典增強版(WHO DDE)、世界衛生組織草藥詞典(WHO HD)和綜合詞典(Combined Dictionary)。

3.WHOART術(shù)語(yǔ)集

WHOART是一個(gè)精確度較高的用于編碼與藥物治療過(guò)程中的臨床信息的術(shù)語(yǔ)集,涵蓋了幾乎所有不良反應報告所需的醫學(xué)術(shù)語(yǔ),可以以行列表的形式打印出來(lái)。由于新藥和新的適應證會(huì )產(chǎn)生新的不良反應術(shù)語(yǔ),術(shù)語(yǔ)集的結構靈活可變,允許在保留術(shù)語(yǔ)集結構的基礎上納入新的術(shù)語(yǔ),同時(shí)又不丟失之前術(shù)語(yǔ)間的關(guān)系。

WHOART包含4級術(shù)語(yǔ),分別是系統器官分類(lèi)(System Organ Class, SOC)、高級術(shù)語(yǔ)(High level term, HT)、首選術(shù)語(yǔ)(Preferred Term, PT)和收錄術(shù)語(yǔ)(Included terms, IT)。

五、數據管理工作的主要內容

在進(jìn)行臨床試驗數據管理之前,必須由數據管理部門(mén)根據項目實(shí)際情況制定數據管理計劃(Data Management Plan,DMP)。數據管理計劃應包括以下內容和數據管理的一些時(shí)間點(diǎn)并明確相關(guān)人員職責。數據管理計劃應由數據管理部門(mén)和申辦方共同簽署執行。

(一)CRF的設計與填寫(xiě)

1.CRF的設計

臨床試驗主要依賴(lài)于CRF來(lái)收集試驗過(guò)程中產(chǎn)生的各種臨床試驗數據。CRF的設計必須保證收集試驗方案里要求的所有臨床數據(外部數據除外)。CRF的設計、制作、批準和版本控制過(guò)程必須進(jìn)行完整記錄。

CRF的設計、修改及最后確認會(huì )涉及多方人員的參與,可以包括申辦者、申辦者委托的CRO、研究者、數據管理和統計人員等。一般而言,CRF初稿由申辦者或CRO完成,但其修改與完善由上述各方共同參與,最終必須由申辦者批準。

2.CRF填寫(xiě)指南

CRF填寫(xiě)指南是根據研究方案對于病例報告表的每頁(yè)表格及各數據點(diǎn)進(jìn)行具體的填寫(xiě)說(shuō)明。

CRF填寫(xiě)指南可以有不同的形式,并可以應用于不同類(lèi)型的CRF或其他數據收集工具和方式。對于紙質(zhì)CRF而言,CRF填寫(xiě)指南應作為CRF的一部分或一個(gè)單獨的文檔打印出來(lái)。對EDCElectronic Data Capture)系統而言,填寫(xiě)指南也可能是針對表單的說(shuō)明、在線(xiàn)幫助、系統提示以及針對錄入數據產(chǎn)生的對話(huà)框。

保證臨床試驗中心在入選受試者之前獲得CRF及其填寫(xiě)指南,并對臨床試驗中心相關(guān)工作人員進(jìn)行方案、CRF填寫(xiě)和數據提交流程的培訓,該過(guò)程需存檔記錄。

3.注釋CRF

注釋CRF是對空白CRF的標注,記錄CRF各數據項的位置及其在相對應的數據庫中的變量名和編碼。每一個(gè)CRF中的所有數據項都需要標注,不錄入數據庫的數據項則應標注為不錄入數據庫。注釋CRF作為數據庫與CRF之間的聯(lián)系紐帶,幫助數據管理員、統計人員、程序員和藥物評審機構了解數據庫。注釋CRF可采用手工標注,也可采用電子化技術(shù)自動(dòng)標注。

4.CRF的填寫(xiě)

臨床研究者必須根據原始資料信息準確、及時(shí)、完整、規范地填寫(xiě)CRF。CRF數據的修改必須遵照SOP,保留修改痕跡。

(二)數據庫的設計

臨床試驗方案設計具有多樣性,每個(gè)研究項目的數據收集依賴(lài)于臨床試驗方案。臨床試驗數據庫應保證完整性,并盡量依從標準數據庫的結構與設置,包括變量的名稱(chēng)與定義。就特定的研究項目來(lái)說(shuō),數據庫的建立應當以該項目的CRF為依據,數據集名稱(chēng)、變量名稱(chēng)、變量類(lèi)型和變量規則等都應反映在注釋CRF上。

數據庫建立完成后,應進(jìn)行數據庫測試,并由數據管理負責人簽署確認。

(三)數據接收與錄入

數據可以通過(guò)多種方式進(jìn)行接收,如傳真、郵寄、可追蹤有保密措施的快遞、監查員親手傳遞、網(wǎng)絡(luò )錄入或其他電子方式。數據接收過(guò)程應有相應文件記錄,以確認數據來(lái)源和是否接收。提交數據中心時(shí)應有程序保證受試者識別信息的保密。

數據錄入流程必須明確該試驗的數據錄入要求。一般使用的數據錄入流程包括:雙人雙份錄入, 帶手工復查的單人錄入,和直接采用EDC方式。

(四)數據核查

數據核查的目的是確保數據的完整性、有效性和正確性。在進(jìn)行數據核查之前,應列出詳細的數據核查計劃,數據核查包括但不局限于以下內容:

確定原始數據被正確、完整地錄入到數據庫中:檢查缺失數據,查找并刪除重復錄入的數據,核對某些特定值的唯一性(如受試者ID);

隨機化核查:在隨機對照試驗中,檢查入組隨機化實(shí)施情況;

違背方案核查:根據臨床試驗方案檢查受試者入選/排除標準、試驗用藥計劃及合并用藥(或治療)的規定等;

時(shí)間窗核查:核查入組、隨訪(fǎng)日期之間的順序判斷依從性情況;

邏輯核查:相應的事件之間的邏輯關(guān)聯(lián)來(lái)識別可能存在的數據錯誤;

范圍核查:識別在生理上不可能出現或者在研究人群的正常變化范圍外的極端數值;

一致性核查:如嚴重不良事件安全數據庫與臨床數據庫之間的一致性核查,外部數據與CRF收集的數據一致性核查,醫學(xué)核查等。

數據管理人員應對方案中規定的主要和次要有效性指標、關(guān)鍵的安全性指標進(jìn)行充分的核查以確保這些數據的正確性和完整性。

數據核查應該是在未知試驗分組情況下進(jìn)行,數據質(zhì)疑表內容應避免有偏差或誘導性的提問(wèn),誘導性的提問(wèn)或強迫的回答會(huì )使試驗的結果存有偏差。

數據核查可通過(guò)手動(dòng)檢查和電腦程序核查來(lái)實(shí)現。數據核查程序應當是多元的,每個(gè)臨床研究人員有責任采用不同的工具從不同的角度參與數據庫的疑問(wèn)清理工作。

有時(shí),對于事先定義的邏輯簡(jiǎn)單且能明確判斷的錯誤,在得到研究者同意后數據管理員可對數據按照事先的規定進(jìn)行修訂,并記錄在稽查軌跡里。

(五)數據質(zhì)疑的管理

數據核查后產(chǎn)生的質(zhì)疑以電子或紙質(zhì)文檔的形式發(fā)送給臨床監查員或研究者。研究者對質(zhì)疑做出回答后,數據管理員根據返回質(zhì)疑答復對數據進(jìn)行修改。如質(zhì)疑未被解決則將以新的質(zhì)疑再次發(fā)出,直至數據疑問(wèn)被清理干凈。

(六)數據更改的記錄

錯誤的數據在數據清理過(guò)程中會(huì )被糾正,但必須通過(guò)質(zhì)疑/答復的方式完成,即使在電話(huà)會(huì )議中認可的數據更改。

數據管理過(guò)程中應保存質(zhì)疑過(guò)程的完整記錄。

(七)醫學(xué)編碼

臨床試驗中收集的病史、不良事件、伴隨藥物治療建議使用標準的字典進(jìn)行編碼。編碼的過(guò)程就是把從CRF上收集的描述與標準字典中的詞目進(jìn)行匹配的過(guò)程。醫學(xué)編碼員須具備臨床醫學(xué)知識及對標準字典的理解。當出現的詞目不能夠直接與字典相匹配時(shí)可以進(jìn)行人工編碼,對于醫學(xué)編碼員也無(wú)法確認的詞目,應當通過(guò)數據質(zhì)疑與研究者溝通以獲得更詳細的信息來(lái)進(jìn)行更確切的編碼工作。醫學(xué)編碼應在鎖庫前完成。

廣泛使用的標準字典有MedDRA、WHO Drug、WHOART。數據管理部門(mén)應制定SOP,適時(shí)更新字典并保證醫學(xué)和藥物編碼在不同版本字典之間的一致性。臨床研究使用的字典名稱(chēng)及版本信息應在數據管理計劃中描述說(shuō)明。

(八)試驗方案修改時(shí)的CRF變更

藥物臨床試驗中有時(shí)會(huì )發(fā)生試驗方案修改的情況,但不是所有的試驗方案修改都需要變更CRF,需要制定相應的流程處理此種情況。須注意CRF的重要變更應在方案的修訂獲得機構/倫理審查委員會(huì )(IRB/IEC)批準后才生效。

(九)實(shí)驗室及其他外部數據

在臨床試驗的組織實(shí)施過(guò)程中,有一些臨床試驗方案中規定采集,但是在研究者的研究基地以外獲得的,由其他供應商(如中心實(shí)驗室)提供的外部數據。外部數據類(lèi)型比如:生物樣本分析數據:實(shí)驗室數據、藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)數據、生物標記物的檢測數據等;外部?jì)x器檢測數據(如血生化、心電圖、血流儀、生命體征監測、影像學(xué)檢查等);受試者的記錄。

下列這些方面可能會(huì )影響外部數據的完整性,在建立數據庫期間應注意:關(guān)鍵變量的定義和必需內容;數據編輯和核查程序;記錄格式和文件格式(例如,SAS、ASCII);數據傳輸;數據庫更新;數據儲存和歸檔。

為了確保有足夠的信息可供用于外部數據的鑒別和處理,選擇關(guān)鍵變量(唯一地描述每一個(gè)樣本記錄的數據)時(shí)必須謹慎。若無(wú)關(guān)鍵變量,將會(huì )對患者、樣本和訪(fǎng)視與結果記錄的準確配對造成困難。

本地實(shí)驗室數據一般通過(guò)人工錄入方式收集,需關(guān)注不同實(shí)驗室檢測單位及其正常值范圍之間的差別,重視對缺失數據、異常數據,以及重復數據等的檢查。中心實(shí)驗室數據的收集主要通過(guò)電子化的文件形式傳輸。在研究開(kāi)始之前,數據管理員要為中心實(shí)驗室制定一份詳細的數據傳輸協(xié)議,對外部數據的結構、內容、傳輸方式、傳輸時(shí)間以及工作流程等作具體的技術(shù)要求。

數據管理員應及時(shí)對外部數據進(jìn)行核查,如應用邏輯檢驗程序,進(jìn)行相應的關(guān)聯(lián)檢查和醫學(xué)審查等,并對發(fā)現的問(wèn)題啟動(dòng)質(zhì)疑。

對于實(shí)驗室和其他外部數據核查中發(fā)現的問(wèn)題,臨床研究監查員要對這些數據作100%的源數據核查。

(十)數據盲態(tài)審核

無(wú)論臨床試驗過(guò)程是開(kāi)放或盲法操作,在臨床試驗數據庫鎖定前,應由申辦方、研究者、數據管理人員和統計分析師在盲態(tài)下共同最終審核數據中未解決的問(wèn)題,并按照臨床試驗方案進(jìn)行統計分析人群劃分、核查嚴重不良事件報告與處理情況記錄等。

如雙盲臨床試驗還需檢查緊急揭盲信件和臨床試驗總盲底是否密封完好,如有緊急揭盲情況發(fā)生,需有緊急揭盲理由及處理報告。

(十一)數據庫鎖定

數據庫鎖定是臨床研究過(guò)程中的一個(gè)重要里程碑。它是為防止對數據庫文檔進(jìn)行無(wú)意或未授權的更改,而取消的數據庫編輯權限。數據庫鎖定過(guò)程和時(shí)間應有明確的文檔記錄,對于盲法臨床試驗,數據庫鎖定后才可以揭盲。

1.數據庫鎖定清單

數據庫鎖定時(shí),應事先制定鎖庫的工作程序并嚴格遵守,應保證通知了試驗相關(guān)工作人員,并獲得所有相關(guān)人員的批準后方可鎖定試驗數據庫。

數據管理員應制定數據庫鎖定清單,數據庫鎖定清單建議包括但不限于以下內容:所有的數據已經(jīng)收到并正確錄入數據庫;所有的數據質(zhì)疑表已經(jīng)解答并進(jìn)入數據庫;所有的病例報告表已經(jīng)得到主要研究者簽字批準;非病例報告表數據(例如,中心實(shí)驗室電子數據)已經(jīng)合并到試驗數據庫中,并完成了與試驗數據庫的數據一致性核查;已完成醫學(xué)編碼;已完成最終的數據的邏輯性和一致性驗證結果審查;已完成最終的明顯錯誤或異常的審查;已完成最終的醫學(xué)核查;已完成數據質(zhì)量審核,并將質(zhì)量審核中發(fā)現的錯誤發(fā)生率記錄在文檔中;根據SOP更新并保存了所有試驗相關(guān)文檔。

一旦完成上面所述步驟,就應書(shū)面批準數據庫鎖定,并由試驗相關(guān)人員簽名及簽署日期,試驗相關(guān)人員有:數據管理人員、生物統計師、臨床監查員代表、研究者代表等。一旦獲得數據庫鎖定的書(shū)面批準文件,就應收回數據庫的數據編輯權限,并將收回數據編輯權限的日期記錄在文檔中。

針對期中分析,應嚴格按照方案中規定時(shí)間點(diǎn)或事件點(diǎn)進(jìn)行分析,期中分析數據庫鎖定過(guò)程與最終分析的數據庫鎖定要求可能有所不同,但是所有數據庫鎖定的要求以及采取的步驟都應記錄在文件中,還應報告截止至進(jìn)行期中分析時(shí)的數據情況、時(shí)間情況及終點(diǎn)事件情況等。

2.數據庫鎖定后發(fā)現數據錯誤

如果數據庫鎖定后發(fā)現有數據錯誤,應仔細的考慮處理并記錄這些錯誤數據。最重要的是,應評估這些數據錯誤對安全性分析和有效性分析的潛在影響。然而,并非所有發(fā)現的數據錯誤都必須更正數據庫本身。數據錯誤也可以記錄在統計分析報告和臨床報告文檔中。盡管一些申辦者選擇更改發(fā)現的數據庫中的所有錯誤,但一些申辦者可能只更改對安全性/有效性分析有重要影響的數據錯誤。最重要的是,申辦者應事先確定一個(gè)程序來(lái)決定應處理哪些數據錯誤和記錄這些數據錯誤。

如果一個(gè)數據庫鎖定后又重新開(kāi)鎖,這個(gè)過(guò)程必須謹慎控制,仔細記錄。重新開(kāi)鎖數據庫的流程應包括通知項目團隊,清晰地定義將更改哪些數據錯誤,更改原因以及更改日期,并且由主要研究者、數據管理人員和統計分析師等人員共同簽署。數據庫的再次鎖定應遵循和數據庫首次鎖定一樣的通知/批準過(guò)程。

(十二)數據備份與恢復

在整個(gè)研究的數據管理過(guò)程中,應及時(shí)備份數據庫。通常是在另外一臺獨立的計算機上進(jìn)行備份,并根據工作進(jìn)度每周對備份文件進(jìn)行同步更新。最終數據集將以只讀光盤(pán)形式備份,必要時(shí),未鎖定數據集也可進(jìn)行光盤(pán)備份。

當數據庫發(fā)生不可修復的損壞時(shí),應使用最近一次備份的數據庫進(jìn)行恢復,并補充錄入相應數據。

相關(guān)計算機必須具有相應的有效防病毒設置,包括防火墻、殺病毒軟件等。

(十三)數據保存

數據保存的目的是保證數據的安全性、完整性和可及性(Accessibility)。

保證數據的安全性主要是防止數據可能受到的物理破壞或毀損。在進(jìn)行臨床試驗的過(guò)程中,把所有收集到的原始數據(如CRF和電子數據)存儲在安全的地方,諸如受控的房間,保證相應的溫度、濕度,具有完善的消防措施,防火帶鎖文檔柜。這些原始文檔是追蹤到原始數據的審核路徑的一部分,應如同電子審核路徑對數據庫的任何修改或備份所做記錄一樣,嚴格進(jìn)行保護。數據保存期限應按照法規的特定要求執行。

數據的內容及其被錄入數據庫的時(shí)間、錄入者和數據在數據庫中所有的修改歷史都需要保存完整。保證數據的可及性是指用戶(hù)在需要時(shí)能夠自如登錄和獲取數據,以及數據庫中的數據可以按照需要及時(shí)傳輸。

在臨床試驗完成后,應對試驗過(guò)程中的文檔進(jìn)行存檔。下表中總結了臨床試驗數據歸檔保存的各類(lèi)型信息:

歸檔內容

要求

臨床試驗數據

試驗中收集的所有數據。這些數據既包括記錄在病例報告表上的數據也包括非病例報告表收集的數據(例如實(shí)驗室檢查結果,心電圖檢查結果以及受試者電子日記)。

外部數據

外部收集并將導入至臨床試驗數據管理系統(CDMS)的數據,包括所有導入的數據及其文件和用于外部數據質(zhì)量控制的所有文件。

數據庫元數據信息

臨床試驗數據結構相關(guān)信息。這類(lèi)典型信息是表、變量名、表單、訪(fǎng)視和任何其他相關(guān)對象,也包括編碼列表。

數據管理計劃書(shū)

數據管理計劃的微軟Word或PowerPoint文檔可以轉成PDF格式文件或打印成紙張文件歸檔保存。

編碼詞典

如果數據是使用公司內詞典或同義詞表自動(dòng)編碼,那么使用的詞典和統一詞表都應歸檔保存。

實(shí)驗室檢查參考值范圍

實(shí)驗室檢查的參考值范圍。如果臨床試驗研究過(guò)程中使用個(gè)版本的參考值范圍,那么每個(gè)版本的參考值范圍都應歸檔保存。

稽查軌跡

試驗稽查軌跡的整個(gè)內容,并使用修改的方式。

邏輯檢驗,衍生數據變更控制列表

以工作清單、工作文件、工作報告的形式提供邏輯檢驗定義和衍生數據的算法,以及它們的變更控制記錄。

數據質(zhì)疑表

所有數據質(zhì)疑表,傳遞數據質(zhì)疑表的相關(guān)郵件及數據質(zhì)疑表解答的復印件。紙張形式的數據質(zhì)疑表可以?huà)呙铓w檔保存,并且為掃描文件添加索引。

程序代碼

數據質(zhì)量核查程序代碼,衍生數據代碼以及臨床試驗數據統計分析的程序代碼。程序代碼文檔應歸檔保存。最理想情況是,這些文件在線(xiàn)方式保存,并編制索引超鏈接。

病例報告表的映像PDF

格式文件

對于紙張的病例報告表臨床試驗來(lái)說(shuō),CRF映像文件通?梢酝ㄟ^(guò)掃描方式獲得,并將這些掃描文件轉成PDF格式。對于電子數據采集的臨床試驗來(lái)說(shuō),電子表單的PDF格式映像文件可以通過(guò)EDC/M應用創(chuàng )建。

其他

其他與數據管理相關(guān)的文件,如數據庫鎖庫和開(kāi)鎖記錄、數據庫使用者清單等。

下表中列舉不同類(lèi)型的臨床試驗數據及其常用的歸檔格式。

格式

描述

CSV

以逗號為分隔符的ASCII文本文件,可以使用文本編輯器、文字處理器以及Excel電子表格軟件編輯。

XML

以ASCII技術(shù)為基礎,便于不同系統間結構信息。

XPT

SAS公司提供的開(kāi)源格式文件。通常用來(lái)提交臨床試驗數據。

Adobe PDF

應用廣泛的文本輸出格式。

對于使用紙質(zhì)病例報告表的臨床試驗,機構應保存所有紙質(zhì)病例報告表的復印件。對于使用電子數據試驗,臨床試驗數據管理系統的供應商應為臨床研究機構提供一份所有電子病例報告表的PDF文件格式以備案。

(十四)數據保密及受試者的個(gè)人隱私保護

1.數據保密

數據保密是藥物研發(fā)過(guò)程中必須遵守的基本原則,參與藥物研發(fā)的機構應建立適當的程序保證數據庫的保密性,包括建立及簽署保密協(xié)議以規范相應人員的行為,以及建立保密系統以防止數據庫的泄密。

2.受試者的個(gè)人隱私保護

臨床試驗受試者的個(gè)人隱私應得到充分的保護,受保護醫療信息包含:姓名、生日、單位、住址;身份證/駕照等證件號;電話(huà)號碼、傳真、電子郵件;醫療保險號、病歷檔案、賬戶(hù);生物識別(指紋、視網(wǎng)膜、聲音等);照片;愛(ài)好、信仰等。

個(gè)人隱私的保護措施在設計數據庫時(shí)就應在技術(shù)層面考慮,在不影響數據的完整性和不違反GCP原則的條件下盡可能不包括上述受保護醫療信息,比如:數據庫不應包括受試者的全名,而應以特定代碼指代。

六、數據質(zhì)量的保障及評估

臨床試驗數據的質(zhì)量不僅直接影響試驗結果的客觀(guān)性和可靠性,更關(guān)系到研究報告,以及整個(gè)臨床研究的結論。建立和實(shí)施質(zhì)量保障和評估措施對于保證臨床試驗數據的質(zhì)量是非常關(guān)鍵的。

(一)質(zhì)量保障

質(zhì)量保障需要確定組織機構,明確從事數據管理工作人員應該具備的資質(zhì)要求、責任和權限等;質(zhì)量保障必須具備一定的資源,包括人員、設備、設施、資金、技術(shù)和方法等;為保證組織機構按預定要求進(jìn)行,SOP的制定非常重要,SOP是數據管理人員工作的行為規范和準則,明確規定各項工作由哪個(gè)部門(mén)、團隊或個(gè)人做,怎樣做,使用何種方法做,在何種環(huán)境條件下做等;質(zhì)量保障還應有機制確保它能被遵照執行、工作人員不執行規范或操作失控時(shí)得到警告,內部質(zhì)量審核和稽查等是常用的機制,保證質(zhì)量持續改善。

質(zhì)量保障和改善來(lái)源于質(zhì)量控制(Quality Control, QC)、質(zhì)量保證(Quality Assurance, QA)和糾正預防措施(Corrective Action and Preventive Action, CAPA)等活動(dòng)。

1.質(zhì)量控制

ICH E6將質(zhì)量控制定義為質(zhì)量保證系統內所采取的操作技術(shù)和活動(dòng),以查證與臨床試驗有關(guān)的活動(dòng)都符合質(zhì)量要求。

臨床試驗數據的質(zhì)量控制適用于數據處理的每一個(gè)方面,如臨床研究機構、數據監查、計算機系統生命周期過(guò)程和數據的管理過(guò)程。

1)臨床研究機構和質(zhì)量控制

所有臨床研究人員應具有資質(zhì)并受到培訓。制定質(zhì)量控制程序,例如:

安全性:臨床研究人員受到培訓,且遵照權限管理程序;

設備:臨床研究人員遵照程序確保設備和數據安全并適當儲存;

受試者隱私:確保遵照程序保護受試者隱私;

質(zhì)量審核:臨床研究人員對數據進(jìn)行內部審核;

存儲和歸檔:確保數據和文件存儲歸檔。

2)監查和質(zhì)量控制

臨床數據監查是質(zhì)量控制中最?紤]的環(huán)節,包括:

CRF數據審核;

電子數據完整性:確認電子數據是充分、完整和準確的;

程序化的數據核查:確認方案依從性、受試者安全性;

可溯源性;

原始數據審核:確認原始文件完整以發(fā)現未報告數據(如不良事件);

計算機系統的適當使用:確認工作人員受到培訓,使用權限管理,且能正常使用計算機系統完成分配的任務(wù)。

3)計算機系統的生命周期過(guò)程和質(zhì)量控制

如使用計算機系統,須讓其滿(mǎn)足試驗和工作人員的需求。在系統生命周期的每一步都需執行質(zhì)量控制,以確保所有要求都被記錄、測試和滿(mǎn)足。例如:

要求:確保系統的運行和維持涵蓋了所有用戶(hù)以及技術(shù)的、商業(yè)的和監管部門(mén)的要求。

系統驗證過(guò)程:確保系統遵循確定的程序進(jìn)行驗證,且記錄完整準確。

變更控制:系統的生命周期過(guò)程中所有的變更都需評估和測試。

4)數據管理過(guò)程和質(zhì)量控制

通常從CRF的設計開(kāi)始,確保全部數據管理工作的質(zhì)量,考慮的因素包括:設計恰當、遵從方案、數據收集環(huán)境和培訓等;質(zhì)量控制核查舉例:數據錄入系統;數據有效范圍核查;邏輯核查;安全性核查。

在數據管理中,數據管理員的兩個(gè)不同工作性質(zhì)決定了兩種質(zhì)量控制方式:過(guò)程質(zhì)控(in-process QC)和實(shí)時(shí)在線(xiàn)質(zhì)控(on-line QC)。

對于設計工作的質(zhì)量控制,如CRF設計、數據庫的設計以及邏輯檢驗的建立等,一般多采用過(guò)程質(zhì)控的方法,過(guò)程質(zhì)控可以保證設計過(guò)程中每個(gè)階段的質(zhì)量都是可靠的。例如,邏輯檢驗的質(zhì)量控制就是通過(guò)錄入不同的測試數據來(lái)檢查該邏輯檢驗的計算機程序能否正確地捕捉到問(wèn)題數據。如果不能,則該邏輯檢驗需要修改并再次測試,直到正確為止。

臨床試驗進(jìn)行階段的質(zhì)量控制,一般多采用實(shí)時(shí)在線(xiàn)質(zhì)控。實(shí)時(shí)在線(xiàn)質(zhì)控是計算某一時(shí)間點(diǎn)數據的錯誤率來(lái)評估數據的質(zhì)量。例如,實(shí)時(shí)在線(xiàn)質(zhì)控報告顯示有3個(gè)受試者已經(jīng)按計劃完成了整個(gè)試驗,但這些受試者的某一訪(fǎng)視的實(shí)驗室檢查數據仍未錄入。此時(shí)的質(zhì)控就要求數據管理員及時(shí)發(fā)現這一問(wèn)題并適時(shí)啟動(dòng)質(zhì)疑機制。

2.質(zhì)量保證

ICH E6將質(zhì)量保證定義為:為保證試驗的進(jìn)行和數據產(chǎn)生、留檔(記錄)以及報告都符合GCP和適用的監管要求所建立的所有有計劃、成體系的行為。

大部分申辦者或CRO等都有獨立的數據質(zhì)量保證部門(mén),其主要任務(wù)是建立質(zhì)量管理體系,即制定質(zhì)量方針、質(zhì)量手冊與計劃、SOP等,評估數據管理過(guò)程是否達到規定的要求,是否按程序執行,同時(shí)稽查數據質(zhì)量。

1)標準操作規程(SOP

SOP是為達到均一性,完成一個(gè)特定職責而制定的詳細書(shū)面說(shuō)明。制定SOP的意義在于盡可能控制各種主、客觀(guān)因素對臨床試驗結果的影響,盡可能降低臨床試驗的誤差或偏差,并確保研究資料的真實(shí)可靠,以提高臨床試驗結果的質(zhì)量。

一般來(lái)說(shuō),數據管理的SOP可能會(huì )包括以下內容:數據管理計劃;CRF設計;CRF填寫(xiě)指南;數據庫的建立與設計;邏輯檢驗的建立;CRF追蹤;數據錄入;數據核查與清理;外部電子數據的管理;醫學(xué)編碼;SAE一致性核查;數據庫的質(zhì)量控制;數據庫的鎖定與解鎖;數據的保存與歸檔;數據的安全性;CRO的選擇與管理;人員培訓等。

SOP的建立應能覆蓋數據管理的所有過(guò)程,但重要的是對所建立的SOP的遵守。SOP制訂不會(huì )一步到位,需要在實(shí)踐中不斷地完善和發(fā)展。

2)稽查

申辦者還應設立稽查部門(mén),由不直接涉及試驗的人員定期對質(zhì)量體系的依從性進(jìn)行系統性檢查,以判定試驗的執行、數據的記錄、分析和報告是否與已批準的試驗方案、SOP、以及GCP相一致,了解誤解或錯誤發(fā)生的原因,并提出預防及改正的建議。數據管理稽查要求稽查人員不但要具有稽查的經(jīng)驗,而且要熟悉數據管理的過(guò)程以及相應的計算機程序,特別要熟悉監管部門(mén)對于臨床試驗數據的標準和要求。

數據管理稽查是評價(jià)整個(gè)數據管理的質(zhì)量系統,它包括三個(gè)層次:具有符合監管部門(mén)要求的數據管理SOP;應提供書(shū)面文件記錄對SOP的遵守情況(如遵守數據庫鎖定SOP時(shí)產(chǎn)生的過(guò)程記錄);在以上基礎上,還有其他客觀(guān)的證據支持數據處理過(guò)程能夠產(chǎn)生可信賴(lài)的高質(zhì)量數據,并可用于統計分析和申報等。

對于臨床試驗數據的稽查,一般關(guān)注四個(gè)部分:研究文件、數據、統計分析數據、臨床研究報告。

與數據管理稽查有關(guān)的文件主要有:數據管理員的簡(jiǎn)歷和培訓記錄、數據管理各崗位的描述與要求、數據管理計劃、接收CRF的記錄、數據核查清理的記錄和清單、數據庫的變更控制記錄、邏輯檢驗的變更控制記錄等。

數據稽查的主要內容包括:CRF與源數據的一致性、CRF數據與數據庫的一致性、數據管理過(guò)程的合規性和數據的完整性等。

3)糾正和預防措施(CAPA)系統

根本原因的分析以及糾正和預防措施是質(zhì)量系統的基礎,CAPA是質(zhì)量持續改善的核心。

糾正措施是指針對已存在的不符合或不期望的現象,消除其根本原因所采取的措施,防止重復出現(Recurrence)。預防措施是指針對潛在的不符合或潛在不期望的現象,消除其原因所采取的措施,防止發(fā)生(Occurrence)。

深刻了解數據管理系統和數據管理工作過(guò)程有利于建立有效的CAPA系統,從而加強質(zhì)量管理體系,保證數據管理所有過(guò)程的產(chǎn)出都是符合臨床試驗的目的,以及確保受試者安全以及數據的完整性。衡量CAPA系統內的某個(gè)系統或某個(gè)過(guò)程是否符合試驗目的,需要全面了解數據管理相關(guān)的投入、產(chǎn)出、控制和資源等。對一個(gè)臨床試驗質(zhì)量管理體系的有效性和效果的評估,包括定義相關(guān)的評價(jià)措施以及反饋。

(二)質(zhì)量評估

真實(shí)、準確、完整和可靠是保證臨床試驗數據質(zhì)量的基本原則。良好的數據質(zhì)量應該達到以下要求:

ALCOA:可歸因性(Attributable),易讀性(Legible),同時(shí)性(Contemporaneous),原始性(Original),準確性(Accurate)。

ALCOA+:完整性(Complete),一致性(Consistent),持久性(Enduring),可獲得性(Available When Needed。

評估數據質(zhì)量的指標可以包括:錄入和報告數據的時(shí)間;監查員或稽查員確認有問(wèn)題的觀(guān)測的數量,或糾正的數量;解決質(zhì)疑問(wèn)題所需的時(shí)間;CRF審核所需時(shí)間;數據錯誤的數量。

臨床試驗中所收集的數據的錯誤必須盡可能少,使其能支持該臨床試驗得出的發(fā)現或結論。通過(guò)發(fā)現臨床試驗數據在轉錄、轉移和處理中的錯誤,對數據質(zhì)量進(jìn)行定量,并評估其對臨床試驗結果正確性的影響是必要的。

發(fā)現錯誤的主要方法有源數據核查確認、邏輯檢驗、數據核實(shí)、匯總統計、CRF與數據庫核對等。

評估數據質(zhì)量最常用的方法是計算錯誤數據的發(fā)生率,即錯誤率。錯誤率=發(fā)現的錯誤數/所檢查的數據項總和。

對于CRF中關(guān)鍵指標核查,將對數據庫進(jìn)行100% 的復查,與CRF及疑問(wèn)表進(jìn)行核對,發(fā)現的所有錯誤將被更正。對于非關(guān)鍵指標的核查,如果總病例數大于100,將隨機抽取10%的病例進(jìn)行復查;如果小于100例,則抽取例數為總病例數的平方根進(jìn)行復查。將數據庫與CRF及疑問(wèn)表進(jìn)行核對,可接受的錯誤率為:數值變量不超過(guò)0.2%;文本變量不超過(guò)0.5%。如錯誤率超過(guò)此標準,將進(jìn)行100%核對。

關(guān)鍵指標、非關(guān)鍵指標的界定,由研究者、申辦者以及統計人員共同討論決定。

七、安全性數據及嚴重不良事件報告

臨床試驗的一個(gè)關(guān)鍵目標是,確定、研究、建立或證實(shí)一種研究產(chǎn)品的安全性特征。試驗中安全性數據的管理和報告應該支持該目的。在臨床試驗數據的管理和報告中,安全性數據經(jīng)常是最具挑戰性的。

許多研究機構設立了數據安全和監查委員會(huì )(Data Safety and Monitoring Board,DSMB),對臨床試驗中安全性數據進(jìn)行核查。該委員會(huì )由獨立于實(shí)施研究、中期分析和數據核查的人員組成,可以設盲,也可以不設盲。數據監查委員會(huì )可由以下原因作出暫停正在實(shí)施的研究的建議或決定:(1)極其顯著(zhù)的療效;(2)不可接受的安全性風(fēng)險;(3)無(wú)效。該委員會(huì )也可以推薦對正在實(shí)施的研究進(jìn)行更改,比如,下調劑量、去除出現不可接受的安全性風(fēng)險的研究組別。

申辦方的醫學(xué)監查員也應對安全性數據進(jìn)行檢查。

(一)不良事件的獲取、管理和報告

臨床研究中的安全性數據既是一種豐富的信息來(lái)源,同時(shí)其管理和報告也是最具挑戰性的。臨床不良事件經(jīng)常含有臨床研究中最重要的安全性信息。為了保證收集、編碼、分析和報告的方法有利于獲得可靠的結論,需要理解不良事件數據的特征及其局限。ICH的一些指導原則為工業(yè)如何管理和報告臨床試驗安全性數據提供了指南,如E1A、E2A、E2B、E2C、E3、E5、E6E9。

當對安全性數據進(jìn)行獲取、管理和報告時(shí):設計CRF需要對安全性數據的收集給予足夠的重視;對嚴重程度進(jìn)行定義,理解其用途和局限性;保證正常值范圍正確地與實(shí)驗室數據關(guān)聯(lián),在對不同研究機構的實(shí)驗室數據進(jìn)行匯總時(shí)需要注意正常值范圍是否相同;在實(shí)驗室數據的分析和報告中,對類(lèi)別變化(狀態(tài)從正常轉化為異常)及其變化幅度均進(jìn)行考慮;不良事件數據獲取的精確性與數據的分析和報告方法相關(guān)。

在臨床試驗中,不良事件應盡量按照標準字典或術(shù)語(yǔ)集進(jìn)行歸類(lèi)并編碼。字典的選擇要符合研究的目的,最好是具有代表性,符合業(yè)界標準。字典的安裝、維護和升級要有一套標準的操作程序。字典升級前應評價(jià)升級對現有臨床試驗數據編碼的影響,同時(shí)提出解決方案。選擇適當的編碼方法與編碼程序。編碼者要有一定的臨床知識,并獲得相應的培訓。編碼后的數據需要進(jìn)行質(zhì)量控制檢查。

可以應用很多方式對安全性數據進(jìn)行展示和報告。為了保證充分地對屬于藥物反應的結果進(jìn)行報告,需要判斷和科學(xué)選擇,以確定數據的趨勢和顯著(zhù)特征。對藥物反應進(jìn)行辨別是安全性數據處理和報告的驅動(dòng)目的。

(二)實(shí)驗室數據

實(shí)驗室數據的特點(diǎn)需要在數據管理時(shí)進(jìn)行考慮。數據的存儲單位應能夠清楚地反映數據的值;在許多數據庫中,單位和數據是分開(kāi)的。管理實(shí)驗室數據最具挑戰性的方面之一是連接數據到合適的正常值范圍。在獲得數據時(shí),如果數據不是通過(guò)電子方式到達數據管理員那里,數據值和其合適的正常值范圍的連接將花費很大精力。當正常值范圍不可得到時(shí),可以使用參考值范圍,它是從正常值范圍衍生得到的范圍,可以從研究中或者從參考書(shū)中得到。然而,使用參考值代替正常值的文檔對數據庫用戶(hù)必須是清楚的。

為了方便地對研究之間的數據進(jìn)行連接,經(jīng)?梢詰脤(shí)驗室數據的標準化技術(shù),以達到這一目的。標準化技術(shù)一般包括,當數值為正常時(shí),將數據轉化為無(wú)單位的數值“0”“1”,當數值低于正常范圍的下限時(shí),將數值轉化為小于“0”,當數值高于正常范圍上限時(shí),將數值轉化為大于“1”。實(shí)驗室本身應該達到所在國家或地區規定的質(zhì)控標準。

(三)其他數據

除不良事件(AEs)和實(shí)驗室值以外,安全性數據還有其他形式。專(zhuān)項檢測數據(如心電圖,腦電圖)的采集需要對來(lái)自這些檢測的常見(jiàn)數據及其格式、精度和特殊屬性要有理解。

體格檢查在臨床試驗中是很常見(jiàn)的。廣義上講,體格檢查是一種篩查方法;如果一個(gè)非預期的、明顯的臨床異常在體格檢查中被發(fā)現,通常利用專(zhuān)項檢測來(lái)確定這個(gè)事件。在這種情況下,從專(zhuān)項檢測中得到的數據具有更大的可靠性。

不鼓勵使用開(kāi)放式文字描述數據。對其他數據的管理信賴(lài)于信息的形式。對于體格檢查和專(zhuān)項檢查,自由文本注釋是允許的。文本框可通過(guò)文字處理而不是數據錄入系統進(jìn)行計算機化,從而與數據庫連接,但不作為數據庫本身的一部分。此時(shí)糾錯方式是校對,而不是雙錄入。有些申辦者為了避免將冗長(cháng)的文本注釋計算機化,而采用編碼的方式,如“0=無(wú)注釋,1=“有注釋?zhuān)幌嚓P(guān),2=“有注釋?zhuān)嚓P(guān),3=“有注釋?zhuān)P(guān)鍵。

(四)嚴重不良事件數據

臨床研究過(guò)程中,監管部門(mén)要求及時(shí)報告嚴重不良事件(SAEs)。一些公司通常設置專(zhuān)門(mén)小組處理和報告SAEs,此時(shí)報告的內容、格式及時(shí)限的要求與CRF填寫(xiě)可能不完全相同,這些安全性數據及其報告一般在藥物警戒數據庫中完成,該數據庫通常包括各種不同來(lái)源的安全性數據,可能是不完整的、重復的、零碎的,或不準確的。而臨床試驗數據庫中基于CRF填寫(xiě)的SAEs是經(jīng)過(guò)嚴格的數據管理程序處理的,包括清理、質(zhì)疑以及確保準確度的驗證。兩個(gè)數據庫中SAEs的記錄可能存在差異,為確保SAEs數據的一致性必須對臨床試驗的數據庫與藥物警戒數據庫的一致性進(jìn)行核查。該核查必須在臨床試驗中定期進(jìn)行。

核查范圍可能包括但不僅局限于下列內容:方案;研究者;受試者代號(隨機號);受試者姓名縮寫(xiě),出生日期,性別,種族;嚴重不良事件的病例號;不良事件診斷;報告的嚴重不良事件名稱(chēng);編碼術(shù)語(yǔ)或首選術(shù)語(yǔ);不良事件開(kāi)始日期, 結束日期;死亡日期,死亡原因及尸檢結果;不良事件結局;不良事件嚴重程度;因不良事件對研究藥物采取的措施,伴隨藥物名稱(chēng)及開(kāi)始和停止使用日期;申辦者和研究者對不良事件進(jìn)行評估,評估內容應包含:嚴重程度、因果關(guān)系、是否預期、有無(wú)破盲。對不良事件評估需使用標準詞典編碼術(shù)語(yǔ);不良事件是否報告給有關(guān)部門(mén),何時(shí)報告。

八、名詞解釋

系統驗證System Validation:是指建立計算機化系統生命周期管理的文檔化證據,以確保計算機化系統的開(kāi)發(fā)、實(shí)施、操作以及維護等環(huán)節自始至終都能夠高度滿(mǎn)足其預設的各種系統技術(shù)標準、使用目的和質(zhì)量屬性,和處于監控的質(zhì)量管理規程中,并能在其投入應用直至退役過(guò)程中都能高度再現和維護系統的標準和功能符合監管要求。

稽查軌跡Audit Trail:是計算機系統(如數據管理系統)的基本功能。是指系統采用安全的和計算機產(chǎn)生的帶有時(shí)間烙印的電子記錄,以便能夠獨立追溯系統用戶(hù)輸入、修改或刪除每一條電子數據記錄的日期、時(shí)間以及修改原因,以便日后數據的重現。任何記錄的改變都不會(huì )使過(guò)去的記錄被掩蓋或消失。只要受試者的電子記錄保存不變。

權限控制Access Control:是指按照臨床試驗電子系統的用戶(hù)身份及其歸屬的某項定義組的身份來(lái)允許、限制或禁止其對系統的登錄或使用,或對系統中某項信息資源項的訪(fǎng)問(wèn)、輸入、修改、瀏覽能力的技術(shù)控制。

外部數據(External Data):是由外部數據提供方采集的數據。外部數據可以通過(guò)電子數據上傳或數據直接對接的方式傳輸到臨床數據管理系統,經(jīng)過(guò)數據整合后再進(jìn)行分析;也可以不與臨床數據庫中的數據整合,在數據分析時(shí),作為一份獨立的數據源,與臨床數據庫內的數據一起直接參與數據分析。外部數據包括多種數據來(lái)源,多數為打包上傳的電子數據,非紙質(zhì)記錄或直接錄入到EDC系統的數據。

電子簽名Electronic Signature:是指任何用電子文件手段(如符號或一系列符號所組成的數據集)的形式所含或所附用于識別簽名人身份的簽名。這種由個(gè)人執行、采用或授權使用的電子簽名與其手寫(xiě)簽名具有同樣法律效力。在臨床試驗中,對任何試驗數據和文件的電子簽名表明這個(gè)電子簽名人已經(jīng)接受或認可了其簽署的相關(guān)電子記錄文件內容或數據、符號或程序。

數據管理計劃(Data Management Plan, DMP):是由數據管理人員依據臨床試驗方案書(shū)寫(xiě)的一份動(dòng)態(tài)文件,它詳細、全面地規定并記錄某一特定臨床試驗的數據管理任務(wù),包括人員角色、工作內容、操作規范等。DMP的修訂與升級伴隨整個(gè)試驗階段。

電子數據采集(Electronic Data Capture, EDC):是一種基于計算機網(wǎng)絡(luò )的用于臨床試驗數據采集的技術(shù),通過(guò)軟件、硬件、SOP和人員配置的有機結合,以電子化的形式直接采集和傳遞臨床數據。

邏輯核查Edit Check:是指臨床試驗數據輸入計算機系統后對數據有效性的檢查。這種核查可以通過(guò)系統的程序邏輯,子程序和數學(xué)方程式等方法實(shí)現,主要評價(jià)輸入的數據域與其預期的數值邏輯、數值范圍或數值屬性等方面是否存在錯誤。

盲態(tài)審核(Blind Review):是指在試驗結束(最后一位受試者最后一次觀(guān)察)到揭盲之前對數據進(jìn)行的核對和評估,以便最終確定統計分析計劃。

數據庫鎖定(Database Lock):為數據管理人員依據數據管理計劃(DMP)關(guān)閉臨床試驗數據庫,使之無(wú)法更改。它是在臨床試驗結束、EDC系統的所有質(zhì)疑被解決、經(jīng)相關(guān)批準手續后實(shí)施的。被鎖定的數據庫一般不得改變。

源數據核查確認Source Data Verification,SDV):是指評價(jià)記錄在臨床試驗病例報告表中的數據與源數據一致性的行為,以確保所采集數據的完整性、準確性和可靠性,使得臨床試驗項目日后重現成為可能。

九、參考文獻

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5.Societyfor Clinical Data Management(SCDM): Good Clinical Data Management Practices(GCDMP). 2007

6.CDISC: Introducing the CDISC Standards: New Efficiencies for Medical Research.2009

7.Drug Information Association(DIA): Computerized Systems in Clinical Research: Current Data Quality and Data Integrity Concepts. 2011

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11.中國臨床試驗數據管理學(xué)組(CDMC):臨床試驗數據管理質(zhì)量評價(jià)指標體系。藥學(xué)學(xué)報,2015,5011):1374-1379

12.中國臨床試驗數據管理學(xué)組(CDMC):數據管理計劃的結構和內容。藥學(xué)學(xué)報,2015,5011):1388-1392


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