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详细内容

臨床試驗的電子數據采集技術(shù)指導原則


一、引言

近年來(lái)隨著(zhù)互聯(lián)網(wǎng)和計算機技術(shù)的不斷發(fā)展,電子數據采集技術(shù)在臨床試驗中越來(lái)越多地被采用,它與傳統的基于紙質(zhì)的采集方式不同,具有數據及時(shí)錄入、實(shí)時(shí)發(fā)現數據錯誤、加快研究進(jìn)度、提高數據質(zhì)量等優(yōu)勢,因此各國藥品監管部門(mén)都鼓勵臨床試驗中采用電子數據采集技術(shù)以保證數據質(zhì)量。

為了促進(jìn)我國臨床試驗電子數據的完整性、準確性、真實(shí)性和可靠性符合《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規范》和監管部門(mén)相應技術(shù)指南的原則要求,有必要對臨床試驗中應用電子數據采集技術(shù)的基本考慮和原則進(jìn)行明確闡釋?zhuān)局笇г瓌t通過(guò)對電子數據采集技術(shù)的概念和基本考慮,電子數據采集系統的基本技術(shù)要求以及在臨床試驗實(shí)施不同階段的應用要求的詳細闡述,旨在幫助和指導相關(guān)各方,包括申辦者、合同研究組織(CRO)、臨床研究者等在臨床試驗中規范合理地應用電子數據采集這一技術(shù)。

二、電子數據采集的定義

電子數據采集(Electronic Data Capture, EDC)是一種基于計算機網(wǎng)絡(luò )的用于臨床試驗數據采集的技術(shù),通過(guò)軟件、硬件、標準操作程序和人員配置的有機結合,以電子化的形式直接采集和傳遞臨床數據。

隨著(zhù)信息技術(shù)的發(fā)展,移動(dòng)電子設備如平板電腦、智能手機、掃描儀等已具備作為EDC終端的條件,EDC系統已能將基于網(wǎng)絡(luò )的交互應答系統(IWRS)、藥物警戒系統、數據分析和報告系統、試驗藥品管理系統等整合成一體;同時(shí),國際公認的數據標準(如CDISC)也正在EDC中得以應用。

三、應用電子數據采集技術(shù)的基本考慮

當今時(shí)代,臨床試驗的各個(gè)階段(從準備到研究結束)都離不開(kāi)計算機化系統的輔助,而確保數據質(zhì)量及其真實(shí)完整性是使用EDC系統的根本要求。

(一)數據質(zhì)量與真實(shí)完整性

數據質(zhì)量和真實(shí)完整性是對整個(gè)臨床試驗的有效性和安全性進(jìn)行正確評價(jià)的基礎,是藥品監管科學(xué)的核心要素。申辦者在進(jìn)行電子化臨床試驗數據管理的過(guò)程中應建立完善的基于風(fēng)險考慮的質(zhì)量管理體系,并遵循數據質(zhì)量的ALCOA+原則,即可歸因性(Attributable)、易讀性(Legible)、同時(shí)性(Contemporaneous)、原始性(Original)、準確性(Accurate)、完整性(Complete)、一致性(Consistent)、持久性(Enduring)和可獲得性(Available When Needed)。

(二)系統的風(fēng)險管理

電子化系統的風(fēng)險管理對于保證臨床試驗的數據質(zhì)量和真實(shí)完整性十分重要。風(fēng)險管理的基本過(guò)程包括風(fēng)險嚴重性的評估、出現風(fēng)險的可能性分析、實(shí)際風(fēng)險的監測、風(fēng)險的糾正和預防等方面。

(三)生命周期

EDC的生命周期包括兩個(gè)方面,即EDC系統本身的從開(kāi)發(fā)到退役的整個(gè)過(guò)程,和投入運行后的EDC系統在服務(wù)于臨床試驗項目過(guò)程中的運營(yíng)周期。

1.系統的生命周期

一個(gè)計算機化系統有自身的生命周期,歷經(jīng)開(kāi)發(fā)、運用、維護和退役等多個(gè)階段。EDC系統的生命周期包括:立項、用戶(hù)需求、系統需求、系統設計、系統開(kāi)發(fā)、系統測試、系統發(fā)布、系統維護更新、系統退役等。計算機系統的生命周期規范是要確保系統自始至終都保持著(zhù)被驗證過(guò)的狀態(tài)。

2.項目應用的生命周期

申辦者在選擇EDC系統時(shí),應對系統進(jìn)行嚴格的評估和審查,以確保用于臨床試驗的EDC系統符合本指導原則的要求。EDC系統服務(wù)商應能提供完整、規范的系統驗證文檔。實(shí)際項目在投入運營(yíng)前應完成用戶(hù)接受測試(User Acceptance Testing,UAT)。

項目應用的生命周期包括但不限于:eCRF構建、系統設置、用戶(hù)接受測試、數據采集、數據核查、數據鎖庫、數據導出、數據及系統保存、系統下線(xiàn)與歸檔等。

四、電子數據采集系統的基本要求

EDC系統作為一種計算機化系統,由所有相關(guān)的軟硬件及其配套環(huán)境組成,包括功能性軟件、配套的硬件設施、研發(fā)和使用人員的資歷和培訓、設備運行管理(如標準操作程序、維護等)及系統應用環(huán)境(如變更管理和安全保障、后臺數據存儲要求和管理、不同系統間的數據交換管理及其程序)等。

(一)軟件

1.系統開(kāi)發(fā)

在系統開(kāi)發(fā)之前,開(kāi)發(fā)者要對系統的整體構架、運行環(huán)境、底層數據庫結構、用戶(hù)需求、功能模塊、技術(shù)參數等制定周密的開(kāi)發(fā)計劃,并在開(kāi)發(fā)過(guò)程中嚴格按照計劃執行。開(kāi)發(fā)過(guò)程中對計劃的任何修改或補充、開(kāi)發(fā)日志、測試記錄、驗證計劃和記錄、系統發(fā)布文件等均需存檔備案。開(kāi)發(fā)者必須建立系統開(kāi)發(fā)規程及其文件審批程序,并存檔備查。

2.系統驗證和版本控制

系統驗證必須在EDC系統上線(xiàn)運行包括系統升級版本或升級相關(guān)模塊之前完成。系統驗證必須有標準操作程序,并對涉及的人員及相應的職責明確規定。系統驗證的相關(guān)文檔必須齊全,包括:

系統驗證計劃書(shū)

系統測試腳本

系統測試結果

系統測試報告

系統驗證證書(shū)

開(kāi)發(fā)者應當建立版本更改控制操作規范,避免未授權的系統變更及其運用。EDC升級時(shí),必須對前一版本完全兼容,確保系統升級后能正確地讀取原有數據,而不會(huì )對原有數據造成任何破壞或丟失。

3.系統的基本功能

1eCRF構建

EDC系統應具有生成符合臨床試驗方案的電子臨床病例報告表(eCRF)的功能。

2)數據保存和稽查軌跡

EDC系統一旦保存輸入的數據后,系統應對所有數據的刪改保留稽查軌跡,稽查軌跡不允許從系統中被刪除或修改。

稽查軌跡包括:

數據的初始值,產(chǎn)生時(shí)間及操作者;

對數據的任何修改,日期和時(shí)間,修改原因,操作者。

3)邏輯核查

EDC系統的最大的優(yōu)勢是在數據進(jìn)入系統時(shí),能夠對數據進(jìn)行實(shí)時(shí)自動(dòng)邏輯核查,比如數據值的范圍、邏輯關(guān)系等。自動(dòng)核查的條目根據不同臨床試驗的具體情況在數據核查計劃中制定。EDC系統應具備構建邏輯核查功能模塊。

4)數據質(zhì)疑管理

EDC系統應該配置臨床試驗數據質(zhì)疑產(chǎn)生、發(fā)布、關(guān)閉的功能模塊。數據管理員和/或臨床監查員經(jīng)授權后可以通過(guò)質(zhì)疑管理模塊將數據質(zhì)疑發(fā)布給臨床研究機構;臨床研究機構對有質(zhì)疑的數據進(jìn)行確認、解釋或更正;經(jīng)授權的數據管理人員根據答復情況來(lái)決定是否關(guān)閉該數據質(zhì)疑或將答復質(zhì)疑不符要求的數據再質(zhì)疑。數據質(zhì)疑記錄痕跡應予以保存備查。

5)源數據核查確認

源數據核查確認是確保臨床數據真實(shí)完整性的必要措施之一。臨床監查員負責對保存在EDC系統中的數據進(jìn)行源數據核查。源數據的確認可借助系統的數據質(zhì)疑功能完成。對源數據的核查工作,EDC系統應具備標注的功能。

6)電子簽名

EDC系統應具有電子簽名功能,其適用于要求電子簽名的所有電子記錄,包括產(chǎn)生、修正、維護、存檔、復原或傳遞的任何形式的電子表格。電子簽名可采用登錄密碼和系統隨機產(chǎn)生的授權碼來(lái)實(shí)現。電子簽名與手寫(xiě)簽名的關(guān)聯(lián)性和法律等效性應當在被授權用戶(hù)實(shí)施電子簽名前聲明并確認,被授權的電子簽名與其書(shū)面手寫(xiě)簽名具有同等的法律效應。

7)數據庫的鎖定

EDC系統應該具備防止核查過(guò)或確認過(guò)的清潔數據被更改的鎖定功能。臨床數據清理工作完成后,EDC系統應當具備數據庫鎖定的功能。

8)數據存儲和導出

EDC系統應當能儲存、導出或轉換成符合臨床試驗稽查要求、藥品審評要求的數據格式。

(二)硬件

采用EDC系統需考慮服務(wù)器和終端計算機的條件是否滿(mǎn)足系統的環(huán)境運行要求,如操作系統、數據庫管理系統、瀏覽器、中央處理器(CPU)速率、網(wǎng)絡(luò )或系統負載配置及其響應速度、硬盤(pán)與內存大小、多媒體數據支持功能配置需求(圖像、視頻、聲音等)等。硬件的管理應當由相應的標準操作程序進(jìn)行規范。

(三)人員

1.系統培訓

EDC系統在投入臨床試驗項目運行之前,申辦者或其委托的第三方應及時(shí)組織實(shí)施對所有EDC系統使用人員的培訓。適時(shí)、充分的培訓是正確操作EDC系統的關(guān)鍵。系統使用人員培訓合格后才能獲得相應的使用權限。培訓記錄必須存檔備查。

2.技術(shù)支持

申辦者或其委托的第三方應提供全天候的系統技術(shù)支持,以確保臨床試驗的順利進(jìn)行。

(四)系統的環(huán)境及使用要求

1.物理和網(wǎng)絡(luò )環(huán)境

系統應安裝在安全的物理環(huán)境中,物理環(huán)境的安全性一般可通過(guò)如下措施得以保障:對載體接觸人員的限制、記錄和監控;雙電源或UPS;防震、防火、防水、防熱、防潮(非主觀(guān)的);防破壞、防盜竊(主觀(guān)的)等。

系統的網(wǎng)絡(luò )環(huán)境,即數據傳輸的電子網(wǎng)絡(luò )(如互聯(lián)網(wǎng)或局域網(wǎng))所處的環(huán)境,亦應保證安全,一般可通過(guò)如下措施得以保障:建立防火墻或其他軟硬件等以防病毒、木馬、黑客、間諜軟件入侵。

2.數據的安全性

系統服務(wù)器及其數據庫應優(yōu)先考慮遠程或異地備份,以確保系統運行的連續性和數據的安全性。當無(wú)法實(shí)現時(shí),應使用離線(xiàn)備份裝置定期備份并在適當的物理環(huán)境中予以保存。

如因不可抗力或不可控因素造成EDC系統運行中斷時(shí),EDC供應商應有相應的應急預案,并根據服務(wù)器和數據庫備份,使EDC系統在最短時(shí)間內恢復正常運作。

3.權限控制

EDC系統應具備用戶(hù)管理、角色管理和權限管理功能模塊。

EDC系統的所有用戶(hù)必須擁有唯一的用戶(hù)名和密碼組合。密碼在系統內部必須以加密方式存儲,建議定期更換以增加系統的安全性。也可以用動(dòng)態(tài)口令卡、USB-KEY數字證書(shū)、生物學(xué)標記(如指紋)等更高級別的安全措施來(lái)替代密碼。

EDC系統應保存用戶(hù)每次登錄的日期和時(shí)間、IP地址、操作內容和操作者。

4.系統的標準操作程序

無(wú)論是EDC系統的服務(wù)供應商還是用戶(hù)都應當建立管理EDC服務(wù)、運營(yíng)和維護的標準操作規程(SOP),并在實(shí)際使用和管理中遵循SOP。所有執行或實(shí)施SOP的記錄需存檔備查。

五、電子數據采集系統的應用要求

(一)試驗啟動(dòng)階段

1.準備工作

1)申辦者的準備工作

在采用EDC系統開(kāi)展試驗啟動(dòng)階段,申辦者或其委托方應做好相應的準備工作,確保參與研究的所有工作人員接受相應的培訓以勝任各自所承擔的工作,保證臨床試驗的順利實(shí)施和質(zhì)量控制。

2)研究機構的準備工作

臨床研究機構應在試驗開(kāi)始前做好相應的準備工作,包括機構的網(wǎng)絡(luò )環(huán)境、計算機設備、硬件、軟件的準備,EDC操作人員的培訓、與EDC相關(guān)文檔及其管理SOP的準備等。良好的網(wǎng)絡(luò )環(huán)境是臨床機構使用EDC系統的前提。EDC系統操作人員應受到培訓,并具備足夠的經(jīng)驗去完成EDC中的角色所規定的職責。

3)用戶(hù)技術(shù)支持

申辦者或其委托的第三方應為EDC系統用戶(hù)提供及時(shí)有效的技術(shù)支持。EDC系統的操作人員能在第一時(shí)間聯(lián)系到技術(shù)支持人員;技術(shù)支持在合理的時(shí)間內能夠解決問(wèn)題,如忘記密碼、權限管理錯誤、無(wú)法解決的錄入錯誤等。用戶(hù)技術(shù)支持可以采用在線(xiàn)幫助和熱線(xiàn)電話(huà)等方式。技術(shù)支持人員要在試驗開(kāi)始前簽署系統技術(shù)支持服務(wù)協(xié)議或合同。

2.數據庫的構建與測試

數據庫的建立及用戶(hù)測試要在研究項目招募第一個(gè)受試者之前完成。研究機構的準備、用戶(hù)權限設置、相關(guān)培訓和用戶(hù)技術(shù)支持等工作也需在招募受試者之前完成。

1eCRF的構建及外部數據與EDC的整合

數據管理人員在設計eCRF時(shí),應嚴格依據研究方案采集與研究分析內容相關(guān)的數據點(diǎn)。eCRF設計時(shí)應考慮到對受試者隱私的保護。數據管理人員對所需采集的數據點(diǎn)應預先定義,構建eCRF時(shí)應生成注釋eCRF,并形成eCRF填寫(xiě)指南。

EDC系統的數據庫構建應當依賴(lài)于臨床試驗方案,以項目的eCRF為依據。建庫完成后應進(jìn)行數據庫測試,以確保相關(guān)程序正確運行。

臨床試驗中需要采集很多病例報告表以外的外部數據,這些數據可以通過(guò)第三方以電子化形式傳輸到數據庫,因此在設計外部數據整合時(shí)需要定義數據傳輸所需的數據點(diǎn)及相對應變量,并確定完整的變量列表。變量列表應包括對每一個(gè)變量類(lèi)型的定義,如數值型、字符型、日期型等。同時(shí)需要對特殊字符和絕對值進(jìn)行明確定義。傳輸協(xié)議應約定傳輸的方法和頻率,并且應對數據傳輸失敗時(shí)如何進(jìn)行重新傳輸有明確的規定。

2)邏輯核查的構建

邏輯核查是 EDC系統針對數據庫數據的完整性、一致性和準確性而進(jìn)行的核查方式,可采用自動(dòng)邏輯核查與人工邏輯核查兩種方式。數據管理人員需結合所應用EDC系統特點(diǎn)并根據項目實(shí)際要求進(jìn)行邏輯程序的設計和測試。當遇到不合理數據時(shí),系統可以提醒研究者進(jìn)行錄入數據的檢查,但不能阻止數據的繼續錄入,也不能誘導研究者錄入所謂正確的數據。

3)用戶(hù)接受測試

用戶(hù)接受測試由申辦者或其委托的第三方負責,由EDC系統的使用者,如數據管理人員進(jìn)行測試,將模擬數據錄入EDC系統,測試系統是否按照設計要求對所有數據正確儲存、邏輯核查正確執行、外部數據能與EDC系統正確整合。在招募第一個(gè)受試者之前數據管理人員需要完成全部測試,測試流程由下列步驟組成:準備測試計劃書(shū),輸入測試數據,執行測試,簽署、確認及歸檔測試結果。

數據庫測試

數據管理人員應當在測試數據庫之前制定測試計劃書(shū),測試系統功能是否與前期設計及說(shuō)明書(shū)一致。測試內容包括:瀏覽及錄入頁(yè)面設計,各個(gè)訪(fǎng)視順序、訪(fǎng)視中的錄入表格順序及每個(gè)數據點(diǎn)的順序;不同用戶(hù)瀏覽權限的準確性等等。

邏輯核查測試

數據管理人員還需要測試EDC系統能否按照預先設計準確執行質(zhì)疑提示的觸發(fā)和關(guān)閉。測試時(shí)需考慮盡可能多的邏輯情況,用正確和非正確的數據反復測試觸發(fā)功能。同時(shí)要測試質(zhì)疑信息的文字與預先的設計是否一致。

外部數據與EDC系統整合測試

數據管理人員還需要測試外部數據與EDC系統整合的正確性,可能包括醫學(xué)編碼系統、交互語(yǔ)音/網(wǎng)絡(luò )應答系統(IVRS/IWRS)、受試者報告結果(ePRO)、中心實(shí)驗室數據等。數據管理人員需依據傳輸協(xié)議要求,測試外部數據能否正確完整地導入EDC系統。任何一種影響外部數據及EDC數據的關(guān)鍵變量的改變都可能導致數據整合失敗,因此,任何外部數據庫或數據庫結構改變后,都應重新進(jìn)行測試。

簽字與存檔

每一步測試內容及結果需要測試人員簽字確認并存檔。對每一次程序修改,測試人員都要對更改部分以及與更改內容相關(guān)的數據點(diǎn)重新進(jìn)行全面測試并簽字、確認及存檔。全部測試結束后總負責人需要簽字確認及存檔。

4eCRF填寫(xiě)指南

eCRF填寫(xiě)指南是提供給研究人員有關(guān)如何正確填寫(xiě)病例報告表的填寫(xiě)細則。填寫(xiě)指南應清晰易懂,對每頁(yè)表格及各數據點(diǎn)都應有具體說(shuō)明,強調EDC系統的功能與安全、操作注意事項和技術(shù)支持信息,明確說(shuō)明電子簽名的使用方法和要求、數據填寫(xiě)及更改的正確方式,并明確有特殊要求數據的填寫(xiě)規則。

3.上線(xiàn)使用

當電子病例報告表、邏輯核查和數據庫的設計開(kāi)發(fā)完畢,數據管理人員需確認所有設計開(kāi)發(fā)步驟成功通過(guò)用戶(hù)測試,確認所有設計文檔和測試文檔最終簽字、存檔。一切準備就緒,EDC系統即可上線(xiàn)。

(二)試驗進(jìn)行階段

1.數據來(lái)源

源數據包括研究者檢查獲取的、儀器自動(dòng)采集的以及受試者日志等,可以是紙質(zhì)來(lái)源,也可是電子來(lái)源。采集的方式包括通過(guò)終端的人工錄入或自動(dòng)載入數據庫。

2.數據錄入要求

研究人員需按照GCP和研究方案要求來(lái)采集受試者數據,同時(shí)依據申辦者制定的填寫(xiě)指南準確、及時(shí)、完整、規范地填寫(xiě)eCRF。

研究者必須保存研究記錄和數據,包括電子源數據和電子文檔。每個(gè)數據點(diǎn)都必須在研究機構有原始文檔支持。凡被作為原始信息的記錄或者文檔(即受試者原始數據)需妥善保管以供申辦者的稽查及監管部門(mén)的視察。

臨床試驗采集的數據需在每次訪(fǎng)視后依據項目要求盡快錄入數據庫。具體的錄入時(shí)限要求一般在數據管理計劃中詳細規定。

3.數據核查

數據管理人員應根據事先制定的核查計劃進(jìn)行充分的核查以確保數據的正確性和完整性,具體內容與方式參見(jiàn)監管部門(mén)的相應技術(shù)要求。

對于采用EDC技術(shù)的臨床試驗,特別要注意確保外部數據及時(shí)整合至EDC數據庫并在規定時(shí)間內完成數據一致性核查,常見(jiàn)的外部數據核查包括實(shí)驗室外部數據、電子日志、交互應答系統的數據與整合后EDC數據庫的核查等。

4.源數據核查確認

研究機構應該根據監管要求保留源文件。源數據核查確認一般是由臨床監查員對試驗采集數據和源文件的一致性進(jìn)行的檢查,可以在現場(chǎng)進(jìn)行,也可以遠程進(jìn)行,并需EDC系統內標注和記錄。

5.變更控制

EDC在使用中變更的原因一般來(lái)自?xún)蓚(gè)方面:系統更新或研究方案的修訂所導致的數據采集發(fā)生變化。變更過(guò)程須嚴格控制,詳細記錄變更內容、開(kāi)始日期、結束日期,并確保原有數據無(wú)損。變更后的系統需進(jìn)行充分測試,重新上線(xiàn)時(shí)應及時(shí)以適當的途徑告知所有系統使用人員。

6.研究者簽名

在數據錄入完成,并且所有數據質(zhì)疑都已關(guān)閉后,研究者在EDC系統里對eCRF做電子簽名。簽名后EDC系統一般不再允許數據改動(dòng)。如果簽名后有任何數據改動(dòng),則電子簽名無(wú)效。

7.監管部門(mén)的現場(chǎng)視察  

臨床試驗進(jìn)行中的現場(chǎng)視察,應在EDC系統中為視察人員分配僅限瀏覽功能的用戶(hù)權限,視察工作結束后應及時(shí)關(guān)閉該權限。

(三)試驗結束階段

1.數據庫的鎖定

無(wú)論是基于紙質(zhì)CRF的臨床試驗還是基于EDC系統的臨床試驗,數據庫鎖定都是臨床試驗中的一個(gè)重要里程碑。數據庫鎖定前,必須完成既定的數據庫鎖定清單中要求的所有任務(wù),同時(shí)要最終核實(shí)研究者的電子簽名。

1)核實(shí)電子簽名

使用EDC系統的研究,要在數據庫鎖定之前,核實(shí)研究者在eCRF上的電子簽名,以確認eCRF的數據是完整的和準確的。如果在已經(jīng)簽名的eCRF上改動(dòng)某個(gè)數據,研究者必須在該eCRF上重新簽名。

2)數據庫鎖定

數據庫鎖定的條件和流程應遵守數據庫鎖定的SOP。當完成了數據庫鎖定清單的所有任務(wù),核實(shí)了研究者的電子簽名,完成了數據質(zhì)量評估,數據庫鎖定得到批準,并通知試驗相關(guān)人員之后,方可正式進(jìn)行整個(gè)數據庫的鎖定,取消所有用戶(hù)對數據的編輯權限。鎖定后的數據可以用作最終分析和歸檔。

3)數據庫解鎖

EDC系統應該具備解鎖功能以允許對鎖定后的數據進(jìn)行必要的更改。數據庫一般不得解鎖,如需解鎖,其解鎖條件和流程必須執行相應的SOP,且解鎖的過(guò)程必須謹慎控制,仔細記錄。

2.歸檔

臨床試驗數據(包括原始病歷,源文件等)的歸檔應當嚴格遵守GCP以及法規的要求。

在數據庫最終鎖定后,即可對eCRF進(jìn)行歸檔。歸檔文件應包括整個(gè)試驗過(guò)程中采集到的所有受試者的數據及其稽查軌跡, 以確保自數據庫創(chuàng )建后,在EDC系統中發(fā)生的所有數據的錄入和修改都有保存和記錄,以便稽查時(shí)數據的重建。

臨床試驗結束后將關(guān)閉EDC系統,如監管機構進(jìn)行現場(chǎng)視察,應向視察人員提供所要求的歸檔文件,以重現試驗的數據管理過(guò)程。

1)研究機構的歸檔文件

研究結束后,申辦者將歸檔的eCRF存儲在比較持久的、且不能進(jìn)行編輯的儲存介質(zhì)中,并交研究機構保存。機構應以簽名的方式確認接收,該簽字文檔也應歸檔備查。研究機構應按法規要求保存相關(guān)文檔,基于EDC系統的臨床試驗應保存PDF格式的eCRF,申辦者要確保提供給研究機構的eCRF的質(zhì)量,其他保存的文件參照GCP的要求。

2)申辦者的歸檔文件

采用EDC系統進(jìn)行的臨床試驗,除了GCP對臨床試驗文件保存的要求外,還要保存以下的文檔,但不限于:

1)數據管理計劃書(shū)和數據管理總結報告;

2)數據核查計劃;

3)用于統計分析的清潔數據庫;

4eCRF構建的全套內容,包含eCRF表單、邏輯核查、衍生變量等;

5)空白的eCRF和注釋eCRFPDF格式);

6)每個(gè)受試者完整的eCRFPDF格式);

7)每一研究機構收到eCRF歸檔的確認函;

8EDC用戶(hù)手冊、eCRF填寫(xiě)指南;

9)與EDC系統和流程相關(guān)的SOP;

10EDC 系統的驗證文件;

11EDC系統用戶(hù)接受測試文件;

12)各機構研究者的電子簽名聲明;

13)研究過(guò)程中的EDC系統的變更(如系統升級,eCRF版本升級等)的測試文件與再上線(xiàn)通告;

14)與EDC系統恢復有關(guān)的文件;

15EDC 系統技術(shù)支持服務(wù)協(xié)議或合同;

16申辦者和研究人員的培訓材料與培訓記錄等培訓證明文件;

17)鎖定后研究數據的更改記錄;

18)稽查軌跡;

19)用戶(hù)權限歷史記錄(所有 EDC 系統用戶(hù)的用戶(hù)名,訪(fǎng)問(wèn)權限,及其發(fā)布、更改,或失活的日期);

20)災難恢復過(guò)程的相關(guān)文件;

21)研究過(guò)程中的應急計劃的相關(guān)文件。

由于歸檔eCRF中通常會(huì )包括多種不同格式的數據信息,因此歸檔文件也可能采用多種文件格式,并在不能進(jìn)行編輯的儲存介質(zhì)中保存。

六、名詞解釋

計算機化系統Computerized System臨床試驗中計算機化系統不單單是指計算機運用本身。計算機化系統中的系統意味著(zhù)一個(gè)與臨床研究過(guò)程有關(guān)的各個(gè)功能性軟件和硬件配置環(huán)境,包括與之相配合的人員、設備、政策和程序等。從計算機化系統的生命周期而言,它涉及到計算機化系統的建立、驗證、維護、運營(yíng)、變更管理、退役和相關(guān)數據申報等規程及其相涉及的人員資質(zhì)和培訓,系統環(huán)境管理的標準操作規范和安全措施等藥政規范要求。從臨床試驗中的計算機化系統的運用生命周期而言,計算機化系統就是一個(gè)以電子表格的形式建立、修正、維護、存檔、檢索或傳輸臨床數據的電子信息系統及其與之管理相關(guān)的人員和系統運營(yíng)環(huán)境體系。

版本控制Version Control是計算機軟件開(kāi)發(fā)過(guò)程中常見(jiàn)的標準管理方法之一,用來(lái)追蹤、維護源碼、文件以及設定檔等的改動(dòng),并且提供控制這些改動(dòng)控制權的程序。最簡(jiǎn)單的版本控制方法就是給完成的軟件程式編號,確保不同人員所編輯的同一程式檔案都得到同步。

系統驗證System Validation是指建立計算機化系統生命周期管理的文檔化證據,以確保計算機化系統的開(kāi)發(fā),實(shí)施,操作以及維護等環(huán)節自始至終都能夠高度滿(mǎn)足其預設的各種系統技術(shù)標準、使用目的和質(zhì)量屬性,和處于監控的質(zhì)量管理規程中,并能在其投入應用直至退役過(guò)程中都能高度再現和維護系統的標準和功能符合監管要求。

測試腳本Test Script用于驗證計算機運用軟件能滿(mǎn)足設計的需求和檢測軟件執行功能中可能存在的錯誤所設定的系列特定測試指令。這些測試指令可以手工的方式進(jìn)行測試(此時(shí)稱(chēng)之為測試用例),或被自動(dòng)化測試工具執行。根據特定測試目標或條件,如執行特定的程序路徑,或是驗證與特定需求的一致性等,其通常由預設的一組輸入值、執行入口條件(如角色權限)、預期結果、實(shí)際結果和執行出口條件(如通過(guò)否)所組成。

注釋eCRFAnnotated eCRF是對空白的CRF的標注,記錄CRF各數據項的位置及其在相對應的數據庫中的變量名和編碼。

稽查軌跡Audit Trail):是計算機系統(如數據管理系統)的基本功能。是指系統采用安全的和計算機產(chǎn)生的帶有時(shí)間烙印的電子記錄,以便能夠獨立追溯系統用戶(hù)輸入、修改或刪除每一條電子數據記錄的日期,時(shí)間,以及修改原因,以便日后數據的重現。任何記錄的改變都不會(huì )使過(guò)去的記錄被掩蓋或消失。只要受試者的電子記錄保存不變,這類(lèi)稽查軌跡文檔記錄就應當始終保留,并可供監管視察或稽查員審閱和復制。

邏輯核查Edit Check是指臨床試驗數據輸入計算機系統后對數據有效性的檢查。這種核查可以通過(guò)系統的程序邏輯,子程序和數學(xué)方程式等方法實(shí)現,主要評價(jià)輸入的數據域與其預期的數值邏輯、數值范圍或數值屬性等方面是否存在錯誤。

源數據核查確認Source Data Verification,SDV是指評價(jià)記錄在臨床試驗病例報告表中的數據與源數據一致性的行為,以確保所采集數據的完整性、準確性和可靠性,使得臨床試驗項目日后重現成為可能。

電子簽名Electronic Signature電子簽名是指任何用電子文件手段(如符號或一系列符號所組成的數據集)的形式所含或所附用于識別簽名人身份的簽名。這種由個(gè)人執行、采用或授權使用的電子簽名與其手寫(xiě)簽名具有同樣法律效力。在臨床試驗中,對任何試驗數據和文件的電子簽名表明這個(gè)電子簽名人已經(jīng)接受或認可了其簽署的相關(guān)電子記錄文件內容或數據、符號或程序。

權限控制Access Control是指按照臨床試驗電子系統的用戶(hù)身份及其歸屬的某項定義組的身份來(lái)允許、限制或禁止其對系統的登錄或使用,或對系統中某項信息資源項的訪(fǎng)問(wèn)、輸入、修改、瀏覽能力的技術(shù)控制。

服務(wù)協(xié)議(Service Level Agreement, SLA):是服務(wù)合同的一個(gè)組成部分,是服務(wù)的提供方與用戶(hù)之間在一定預算內,就服務(wù)的范圍、質(zhì)量要求、可靠性和職責等方面所達成的雙方共同認可的協(xié)議或契約。服務(wù)協(xié)議通常是保證服務(wù)質(zhì)量的主要依據。服務(wù)協(xié)議是法律文檔,內容應包括所涉及服務(wù)的細則、服務(wù)支持內容、未能提供所需服務(wù)時(shí)的補救措施或懲罰條款、客戶(hù)服務(wù)和軟件硬件支持細則及費用等。

系統上線(xiàn)(System Go Live):系統上線(xiàn)是系統在完成創(chuàng )建、驗證、檢測步驟后第一次正式開(kāi)始運行,使用者可以開(kāi)始使用該系統進(jìn)行實(shí)際業(yè)務(wù)操作。

外部數據(External Data):是由外部數據提供方采集的數據。外部數據可以通過(guò)電子數據上傳或數據直接對接的方式傳輸到臨床數據管理系統,經(jīng)過(guò)數據整合后再進(jìn)行分析;也可以不與臨床數據庫中的數據整合,在數據分析時(shí),作為一份獨立的數據源,與臨床數據庫內的數據一起直接參與數據分析。外部數據包括多種數據來(lái)源,多數為打包上傳的電子數據,非紙質(zhì)記錄或直接錄入到EDC系統的數據。

用戶(hù)接受測試(User Acceptance Testing, UAT):用戶(hù)接受測試是由臨床數據管理系統的用戶(hù)進(jìn)行的一種檢測方式,檢測記錄可用以證明所設計系統經(jīng)過(guò)了相關(guān)的驗證過(guò)程。用戶(hù)應全面檢測所有正確和錯誤數據組合,記錄檢測結果。全面的檢測文檔應包括驗證方案、測試細則記錄、測試總結報告和驗證總結報告等。

源數據(Source Data):臨床研究中記錄了臨床癥狀、觀(guān)測值和用于重建和評估該研究的其他活動(dòng)的原始記錄和核證副本上的所有信息。源數據包含在源文件中(包括原始記錄或其有效副本)。

變更控制(ChangeControl):EDC在使用中進(jìn)行變更時(shí)對變更過(guò)程的控制。變更的原因一般來(lái)自?xún)蓚(gè)方面:系統更新或研究方案的修訂所導致的數據采集發(fā)生變化。變更過(guò)程應事先嚴格規劃,事后詳細記錄。規劃中應明確變更的內容,指定具體實(shí)施的人員、方法和步驟;記錄中應包括開(kāi)始日期、變更實(shí)施過(guò)程中的規劃偏離和應對措施以及最后的處理結果、結束日期,此即所謂的過(guò)程控制。變更控制的主要目的有兩個(gè)方面:確保原有數據無(wú)損;變更后的EDC滿(mǎn)足預期的要求。

數據庫鎖定(Database Lock):為數據管理人員依據數據管理計劃(DMP)關(guān)閉臨床試驗數據庫,使之無(wú)法更改。它是在臨床試驗結束、EDC系統的所有質(zhì)疑被解決、經(jīng)相關(guān)批準手續后實(shí)施的。被鎖定的數據庫一般不得改變。

數據庫解鎖(Database Unlock):即數據管理人員依據數據管理計劃(DMP),打開(kāi)已鎖定的數據庫。只有在發(fā)現一些重要的數據問(wèn)題方可解鎖,如安全性數據的一致性問(wèn)題等。一般性數據錯誤可不必對數據庫解鎖,附以說(shuō)明文件即可。數據庫解鎖是反映數據管理質(zhì)量的優(yōu)劣,不得輕易進(jìn)行。

儲存介質(zhì)(Storage Medium):儲存臨床數據的各類(lèi)載體,常見(jiàn)的載體為計算機硬盤(pán)、光盤(pán)等。

數據管理計劃(Data Management Plan, DMP):是由數據管理人員依據臨床試驗方案書(shū)寫(xiě)的一份動(dòng)態(tài)文件,它詳細、全面地規定并記錄某一特定臨床試驗的數據管理任務(wù),包括人員角色、工作內容、操作規范等。DMP的修訂與升級伴隨整個(gè)試驗階段。

數據管理報告(Data ManagementReport):是在臨床研究結束后,數據管理人員撰寫(xiě)的研究項目數據管理全過(guò)程的工作總結,是數據管理執行過(guò)程、操作規范及管理質(zhì)量的重要呈現手段。通常以定性和定量的參數來(lái)表達,如數據量、疑問(wèn)數等。

數據核查計劃(Data Verification Plan,DVP):也稱(chēng)邏輯核查計劃,是由數據管理員為檢查數據的邏輯性,依據臨床試驗方案以及系統功能而撰寫(xiě)的系統設置文件。它由項目成員參與討論確定,EDC系統將據此發(fā)出質(zhì)疑。DVPEDC系統的最重要文件之一,可作為DMP的附件或單獨成文。

衍生變量(Derived Variable):是經(jīng)原始數據轉化而來(lái)的變量,如受試者的年齡可以由知情同意書(shū)簽署日期減去該受試者的出生日期轉化而來(lái)。

應急計劃和災難恢復計劃(Contingency &Disaster Recovery Plan):數據管理員與相關(guān)人員對可能導致EDC系統運行中斷的災難事故進(jìn)行預估,并據此撰寫(xiě)的制定相關(guān)對策的文件,以保證臨床數據不會(huì )丟失的安全以及試驗的順利實(shí)施。本計劃包括對人員、軟硬件設施的要求;同時(shí)預估發(fā)生重大的數據丟失事件時(shí),撰寫(xiě)數據恢復的對策計劃,以盡可能不出現或減少出現數據的丟失。

七、參考文獻

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9.EMAReflection Paper on Expectations for Electronic Source Data and Data Transcribed to Electronic Data Collection Tools in Clinical Trials.2010

 


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