国产成人精品嫩草影院_国产久热免费视频在线观看_亚洲情A成黄在线观看动漫软件_人人操思思热

歡迎登陸山東特譜藥物研發(fā)有限公司官方網(wǎng)站

详细内容

抗抑郁藥的藥物臨床試驗技術(shù)指導原則

一、概述

 

    治療抑郁癥(Major Depressive Disorder,MDD)的藥物(以下簡(jiǎn)稱(chēng)抗抑郁藥)是全球藥物研發(fā)的熱點(diǎn)領(lǐng)域之一。在我國,抗抑郁藥研發(fā)方興未艾,但在臨床試驗設計和實(shí)施中存在諸多問(wèn)題。為更好地鼓勵我國抗抑郁藥的創(chuàng )新研發(fā),提高新藥研發(fā)的質(zhì)量和效率,特制訂本指導原則。

  

   本指導原則主要適用于在我國研發(fā)的抗抑郁創(chuàng )新藥,著(zhù)重對確證性臨床試驗設計的考慮


要點(diǎn)提出建議,供藥物研發(fā)的申辦者和研究者參考。與其他各類(lèi)創(chuàng )新藥研發(fā)有共性原則的


內容,例如臨床藥理學(xué)研究、探索性臨床試驗、上市后研究的要求等,未涵蓋于本指導原


則的范疇。應用本指導原則時(shí),還請同時(shí)參考藥物臨床試驗質(zhì)量管理規范(Good Clinical 


Practice,GCP)、國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調會(huì )(The  International  Council  for

 

Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for

 

Human Use,ICH)和其他國內外已發(fā)布的相關(guān)技術(shù)指導原則。

 

本指導原則僅代表藥品監管部門(mén)當前的觀(guān)點(diǎn)和認識,不具有強制性的法律約束力。隨著(zhù)科學(xué)研究的進(jìn)展,本指導原則中的相關(guān)內容將不斷完善與更新。

 二、基本原則

 

與其他創(chuàng )新藥一樣,抗抑郁藥的臨床研發(fā)也應本著(zhù)以說(shuō)明

 

書(shū)為目標導向的臨床研究模式。整個(gè)臨床研究計劃要設定明確的終極目標與清晰的研究路徑,每個(gè)具體的臨床試驗應有明確的研究目的。

 

在每個(gè)臨床試驗結束后,應及時(shí)進(jìn)行階段性獲益與風(fēng)險評估,以決定終止或繼續進(jìn)行臨床研究。

 

臨床試驗應科學(xué)地進(jìn)行設計、實(shí)施和分析,保證試驗過(guò)程規范、結果科學(xué)可靠,并完整真實(shí)地呈現在臨床試驗報告中。

 

在設計抗抑郁藥臨床試驗時(shí),建議咨詢(xún)有臨床研究經(jīng)驗的精神科臨床專(zhuān)家和統計學(xué)專(zhuān)家,討論確定試驗方案。

 

三、確證性試驗設計考慮要點(diǎn)

 

(一)研究目的

 

抑郁癥是一種常見(jiàn)的心境(情感)障礙,以情緒低落、思維遲緩、意志力減退為主要臨床表現,可伴有焦慮、激越、木僵、精神病性癥狀和自殺行為等。抑郁癥為發(fā)作性疾病,可單次或反復發(fā)作,因此,抑郁癥的治療模式為全程治療,即在充分緩解發(fā)作期癥狀的同時(shí),盡可能維持療效以減少惡化或復發(fā)。

 

抗抑郁創(chuàng )新藥的藥物臨床試驗包括兩個(gè)維度。第一,癥狀維度:證明藥物對抑郁癥核心癥狀的治療作用;或者證明在治療核心癥狀基礎上對伴發(fā)癥狀的治療作用。第二,療程維度:首先證明藥物在急性期的治療作用,然后證明藥物減少復發(fā)的治療作用;或者序貫性證明藥物在急性期及其后持續的治療作用。

 

(二)受試人群

 

建議采用精神疾病的診斷和統計手冊(The  Diagnostic  and

 

Statistical Manual of Mental Disorders,DSM)診斷系統進(jìn)行受試

 

人群的篩選。如果選擇其他診斷系統,需提供選擇依據。

 

建議采用基于DSM系統開(kāi)發(fā)的、已被廣泛驗證的診斷性量

 

表作為診斷用篩選工具,如《簡(jiǎn)明國際神經(jīng)精神訪(fǎng)談》

 

Mini-international Neuropsychiatric Interview,M.I.N.I.)。

 

建議選擇中度及中度以上嚴重程度的抑郁癥患者作為受試

 

人群。此類(lèi)患者具有較廣泛的就醫及服藥人群代表性,符合我國

 

臨床醫療實(shí)踐。同時(shí),選擇此類(lèi)患者也可以避免試驗中過(guò)度的安

 

慰劑效應對藥物安全有效性評價(jià)的影響。如果選擇輕度抑郁癥患

 

者,需提供選擇依據。

 

基于量表評分的嚴重程度篩選,通常中度及中度以上的標

 

準是漢密爾頓抑郁量表 -17 項( Hamilton  Rating  Scale  for

 

Depression,HAMD-17)評分18分,蒙哥馬利-艾斯伯格抑郁

 

量表(Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale,MADRS

 

評分22分,臨床總體印象量表(Clinical  Global  Impressions

 

Scale,CGI)評分4分,量表單項分的要求可根據研究目的,

 

在試驗方案中予以明確規定。

 

(三)對照藥

 

建議根據試驗設計類(lèi)別合理選擇對照藥。如果采用優(yōu)效設

 

計,對照藥可以是陽(yáng)性藥或安慰劑,如果采用非劣效設計,對照

 

藥應包括陽(yáng)性藥和安慰劑,即三臂試驗。在三臂試驗中,安慰劑可以作為內部質(zhì)量控制的標準,保證研究結果的可靠性。

 

通常,陽(yáng)性對照藥建議選擇藥理學(xué)機制相似的藥物。全新靶

 

點(diǎn)/機制藥物的試驗,可以選擇國內已上市的、臨床應用廣泛的、

 

有循證證據的安全有效治療藥物作為陽(yáng)性對照藥。如有原研藥

 

品,建議作為首選。

 

(四)評估指標

 

目前,無(wú)論是在臨床診療中還是在藥物臨床試驗中,對抑郁癥嚴重程度及抗抑郁藥療效的評估尚缺乏可靠的客觀(guān)指標。使用經(jīng)過(guò)驗證的具有良好信效度的量表是目前通行的評估方法。漢密

 

爾頓抑郁量表( HAMD )和蒙哥馬利  艾斯伯格抑郁量表(MADRS)已被證明在中國人群中具有良好的信效度,已廣泛應用于在中國抑郁癥患者中開(kāi)展的藥物臨床試驗。目前,建議在抗抑郁藥臨床試驗中采用以上兩個(gè)量表作為主要療效指標評估工具。這兩個(gè)量表在評估維度方面有所差別。在試驗方案中,應說(shuō)明所選擇的量表的合理性。如果同時(shí)使用兩個(gè)量表,在試驗方案中,應說(shuō)明哪個(gè)量表評分作為主要療效指標。

 

根據研究目的、藥物特征和適應癥特點(diǎn)等,可以選擇其他量表作為次要療效指標評估工具,如臨床總體印象量表、認知功能評價(jià)量表、性功能評價(jià)量表、生活質(zhì)量評價(jià)量表、社會(huì )經(jīng)濟學(xué)評價(jià)量表等。在試驗方案中,應說(shuō)明所選擇的量表的合理性。

 

通常,建議以試驗觀(guān)察終點(diǎn)相對于基線(xiàn)的主要療效指標(量表評分)的變化值作為最主要的統計學(xué)分析對象,其統計學(xué)分析結果作為評價(jià)藥物療效的最主要的依據。有效率、緩解率和復發(fā)率作為人群獲益的指標,在藥品上市后的臨床診療實(shí)踐中具有重要的指導與參照意義。因此,基于主要療效指標(量表評分)計算所得的有效率、緩解率和復發(fā)率通常作為關(guān)鍵次要療效指標,是評價(jià)藥物療效的支持性依據。

 

有效(Response)是指治療后抑郁癥狀減輕。通常以主要療效指標(量表評分)變化率50%來(lái)定義。有效通常代表出現了有臨床意義的療效。如果使用其他有效定義,應在試驗方案中闡明定義并提供依據。

 

緩解(Remission)是指治療后抑郁癥狀幾乎完全消失或完全消失。通常以主要療效指標(量表評分)達到某個(gè)數值來(lái)定義,如漢密爾頓抑郁量表-17 項(HAMD-17)評分7 分或蒙哥馬利-阿斯伯格抑郁量表(MARDS)評分12 分。如果使用其他定義,應在試驗方案中闡明定義并提供依據。

 

復發(fā)(Recurrence)是指在本次抑郁發(fā)作緩解后,有臨床意義的抑郁癥狀再次出現,被視作是新的一次抑郁發(fā)作。

 

抗抑郁藥常見(jiàn)的安全性風(fēng)險包括但不限于:自殺風(fēng)險、體重與代謝異常、錐體外系反應、心血管安全性風(fēng)險、性功能障礙、

 

5-HT 綜合征與惡性綜合征、中樞神經(jīng)系統癥狀、血液學(xué)異常、

 

撤藥現象和藥物依賴(lài)性等。在抗抑郁藥的臨床試驗中,建議對已知安全性風(fēng)險進(jìn)行監測,同時(shí),根據藥物藥理學(xué)機制及受試者特征,對潛在的其他安全性風(fēng)險進(jìn)行監測。

 

(五)試驗類(lèi)型

 

1.短程試驗

 

短程試驗主要以證明藥物在急性期階段的治療作用為目的。觀(guān)察期(雙盲治療期)通常需要 68 周,觀(guān)察對一次抑郁發(fā)作

 

期的癥狀控制。

 

2.長(cháng)程試驗

 

長(cháng)程試驗主要以證明藥物減少復發(fā)的作用為目的。觀(guān)察期通常不少于 6 個(gè)月。6 個(gè)月并非強制規定的截止時(shí)間點(diǎn),建議根據藥物特征和研究目的,確定合理的觀(guān)察期。

 通常,長(cháng)程試驗有以下兩種設計方法:平行對照試驗:可以是短程試驗的延續,即擴展期試驗。長(cháng)程試驗的主要療效指標與短程試驗相同。脫落率和復發(fā)率應作為

 關(guān)鍵次要療效指標。隨機撤藥試驗:隨機撤藥試驗分為兩個(gè)試驗階段。第一個(gè)階

 

段所有受試者均服用試驗藥物,采用開(kāi)放、非對照設計,建議持續治療 812 周。隨后進(jìn)入第二個(gè)階段,將治療有效(量表評分變化率50%)的患者機分入試驗藥物組或安慰劑組,觀(guān)察兩組的復發(fā)情況。

 

(六)合并治療

 

建議對臨床試驗中的合并用藥進(jìn)行明確嚴格的規定。

 

對于允許使用的合并用藥,無(wú)論是試驗前即可服用還是試驗

 

中允許服用的,均應明確其使用條件,列出可接受的劑量范圍及

 

使用期限。

 

心理咨詢(xún)、支持性心理治療和康復治療等是抑郁癥臨床治療

 

見(jiàn) 。 Modified

 

Electronconvulsive Therapy,MECT)、經(jīng)顱磁刺激(TranscranialMagnetic Stimulation , TMS )、迷走神經(jīng)刺激( Vagus Nerve

 

Stimulation,VNS)、深部腦刺激(Deep Brain Stimulation,DBS

 

等物理治療,以及光照治療、音樂(lè )療法、運動(dòng)療法、針灸等其他治療方法也已在臨床上廣泛使用或開(kāi)始使用(有些治療尚未獲得抑郁癥治療的適應癥)。這些方式本身可能對緩解抑郁癥狀有所助益,也可能會(huì )增加安慰劑效應,從而影響對試驗藥物安全有效性的客觀(guān)評價(jià),特別是當這些方式的運用在各個(gè)研究中心間不統一時(shí)。建議根據藥物特征及治療定位,預先在試驗方案中明確規定是否允許使用輔助治療方式,并對試驗過(guò)程中發(fā)生的所有輔助治療方式進(jìn)行詳細記錄,在試驗結果分析時(shí),討論其對藥物安全有效性評價(jià)的影響。

 

(七)數據管理和統計分析

 

統計分析計劃中應清晰描述主要指標和次要指標的定義,包括具體觀(guān)察和測量的方法、觀(guān)察時(shí)點(diǎn)、指標屬性。如果主要指標需要通過(guò)計算得到,則需給出相應的計算公式。

 

臨床試驗的分析數據集一般包括意向治療分析(Intention to

 

Treat Analysis,ITT/全分析集(Full Analysis Set,FAS)、符合

 

方案集(Per Protocol Set,PPS)、安全性數據集(Safety Set,SS)。

 

通常,建議同時(shí)采用FASPPS進(jìn)行主要療效指標的統計分析,

 

且要求對二者的結論進(jìn)行比較分析。

 

安全性分析的資料主要來(lái)源于受試者的主訴、癥狀、體征以

 

及實(shí)驗室檢查結果等。建議對不良事件采用統一的編碼詞典進(jìn)行

 

編碼,比如藥事管理的標準醫學(xué)術(shù)語(yǔ)集(Medical Dictionary forRegulatory Activities,MedDRA)。對不良事件的分析,應按事件

 

發(fā)生的頻數、頻次和發(fā)生率描述,進(jìn)行組間發(fā)生率的比較。

 

期中分析的時(shí)點(diǎn)、具體實(shí)施方式和所采用的α消耗函數等應

 

當事先制訂計劃并在試驗方案中闡明。對于確證性臨床試驗,原

 

則上不得進(jìn)行計劃外期中分析。

 

四、特殊考慮

 

(一)特殊人群試驗

 

1.老年人群

 

抑郁癥在老年人群(世界衛生組織定義為65  歲)中并不

 

少見(jiàn)。建議根據藥物的藥理學(xué)機制,考慮在抗抑郁藥的臨床試驗

 

中納入部分老年患者或者單獨開(kāi)展老年患者臨床試驗的可能性。

 

老年患者的藥代動(dòng)力學(xué)和/或藥效學(xué)特性有可能與成人患者

 

存在差異。老年患者的給藥劑量,需有可靠的研究數據予以支持。

 

2.兒科人群

 

抑郁癥在兒科人群中的臨床表現與成人人群基本一致。擴展

 

抗抑郁藥的適應癥范圍至兒科人群符合臨床需求。建議根據藥物

 

的藥理學(xué)機制,考慮在抗抑郁藥的臨床試驗中納入部分兒童和/

 

青少年患者或單獨開(kāi)展兒童和/或青少年患者臨床試驗的可能性。

 

已批準用于成人抑郁癥的藥品申請用于兒童和/或青少年抑

 

郁癥患者時(shí),請參考國內外發(fā)布的相關(guān)指導原則。

 

兒科人群的自殺風(fēng)險是已知的抗抑郁藥安全性風(fēng)險之一,在

 

抗抑郁藥臨床試驗中應重視對受試者自殺風(fēng)險的監測。

 

兒科人群的表達能力和對病癥的理解程度不如成人,在進(jìn)行

 信息收集和報告的時(shí)候,應采用適宜的交流手段和評估工具,如

 

專(zhuān)為兒科人群開(kāi)發(fā)的評估量表。

 

(二)增效治療試驗

 

增效治療(Augmentation Treatment)是指使用一種藥物增強

 

另一種藥物的療效,僅在單藥治療后癥狀緩解不充分時(shí)采用。通

 

常,增效藥物單獨用于抑郁癥治療時(shí)沒(méi)有臨床意義的癥狀改善。

 

在增效治療試驗中,應納入對單藥治療部分有效的患者,而

 

不應納入完全無(wú)效的患者。在試驗方案中需對部分有效的判定

 

標準進(jìn)行明確規定并提供依據。

 

在平行對照的短程增效治療試驗中,受試者在接受開(kāi)放的基

 

礎抗抑郁藥治療的同時(shí),隨機接受增效藥物或安慰劑治療。在長(cháng)

 

程增效治療試驗中,可采用類(lèi)似于抑郁癥單藥維持療效的隨機撤

 

藥試驗設計,以證明短程增效治療的療效能夠維持。隨機方法是:

 

在初期基礎抗抑郁藥聯(lián)合增效藥物治療有效的受試者(量表評分

 

變化率50%)被隨機分入下列兩個(gè)治療組:增效聯(lián)合治療組或

 

基礎抗抑郁藥治療組。

 

(三)數據和安全監察

 

臨床試驗數據監察委員會(huì )(Data  Monitoring  Committees,

 

DMCs )也稱(chēng)為數據和安全監察委員會(huì )( Data and Safety

 

Monitoring Boards , DSMBs ; Data and Safety Monitoring

 

Committees,DSMCs),由一組具備相關(guān)專(zhuān)業(yè)知識和經(jīng)驗的與試

 

驗無(wú)任何利益關(guān)系的專(zhuān)業(yè)人員組成,定期對試驗數據進(jìn)行分析評

 

價(jià)。其職責是:確保受試者安全和利益;確保試驗的完整性和可

信性;及時(shí)、準確地將試驗結果反饋到申辦方。

 

精神疾病患者屬于弱勢群體,為了保證受試者的權益,同時(shí),

 

為了確保試驗的完整性和可信性,建議在抗抑郁藥的臨床試驗中

 

建立DMC。

 

(四)客觀(guān)檢測指標的應用

 

鑒于抑郁癥病生理特征的復雜性,迄今為止,還沒(méi)有用于抑

 

郁癥篩查或癥狀評估的客觀(guān)檢測指標被廣泛認可或被推薦使用

 

在藥物臨床試驗中。但是,相關(guān)研究與探索已在逐步開(kāi)展,比如

 

藥物基因組學(xué)、生物標志物、神經(jīng)影像學(xué)、微生物學(xué)、神經(jīng)免疫

 

等。

 

隨著(zhù)知識與技術(shù)的進(jìn)展,在有合理依據的前提下,可以考慮

 

在抗抑郁藥早期臨床研發(fā)中納入生物標記物等客觀(guān)監測指標。

 

五、參考文獻

 

1.CFDA.藥物臨床試驗質(zhì)量管理規范(GCP.2003  8

 

2.國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調會(huì )(ICH)系列指導原則

 

3.中國抑郁障礙防治指南(2015 年版)

 

4. CFDA.藥物臨床試驗的生物統計學(xué)指導原則.2016  6

 

5.CDE.藥物臨床試驗數據管理與統計分析的計劃和報告指

 

導原則.2016  7 

 

6.CFDA.兒科人群藥物臨床試驗技術(shù)指導原則.2016  3

 

7.CFDA. 成人用藥數據外推至兒科人群的技術(shù)指導原

 

.2017  5 

 

8.FDA.臨床試驗數據監察委員會(huì )的建立與工作技術(shù)指導原

 



 

 

 

.2006  3 9.CDE.治療抑郁癥藥物臨床試驗設計中的一般考慮.2013

 

1

 

10.CDE.治療抑郁癥藥物臨床評價(jià)的考慮要點(diǎn).2013  1  11.EMA.Guideline on clinical investigation of medicinal

 

products in the treatment of depression.May 2013.

 

 


技術(shù)轉讓

關(guān)于我們

聯(lián)系我們

公司地址:泰安國家級高創(chuàng )中心孵化器西塔25-26樓

公司服務(wù)熱線(xiàn):

15665808888

Copyright @2018 -2021 Cld , All Rights Reserved; 山東特譜研發(fā)有限公司 ;  版權所有  魯ICP備18054903號-1

技術(shù)支持:泰安奇蟻科技 ;網(wǎng) 站地圖

掃描二維碼,添加聯(lián)系人
QQ號:4077103
客服中心
联系方式
15665808888
- 王經(jīng)理
掃描二維碼,添加微信
技术支持: 創(chuàng )建能為企業(yè)帶來(lái)訂單的網(wǎng)站 | 管理登录
seo seo