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详细内容

生物等效性研究的統計學(xué)指導原則


一、概述

生物等效性(Bioequivalence, BE)研究是比較受試制劑(T)與參比制劑(R)的吸收速度和吸收程度差異是否在可接受范圍內的研究,可用于化學(xué)藥物仿制藥的上市申請,也可用于已上市藥物的變更(如新增規格、新增劑型、新的給藥途徑)申請。

目前生物等效性研究通常推薦使用平均生物等效性(Average Bioequivalence, ABE)方法。平均生物等效性方法只比較藥代動(dòng)力學(xué)參數的平均水平,未考慮個(gè)體內變異及個(gè)體與制劑的交互作用引起的變異。在某些情況下,可能需要考慮其他分析方法。例如氣霧劑的體外BE研究可采用群體生物等效性(Population Bioequivalence,PBE)方法,以評價(jià)制劑藥代動(dòng)力學(xué)參數的平均水平及個(gè)體內變異是否等效。

本指導原則旨在為以藥代動(dòng)力學(xué)參數為終點(diǎn)評價(jià)指標的生物等效性研究的研究設計、數據分析和結果報告提供技術(shù)指導,是對生物等效性研究數據資料進(jìn)行統計分析的一般原則。在開(kāi)展生物等效性研究時(shí),除參考本指導原則的內容外,尚應綜合參考《以藥動(dòng)學(xué)參數為終點(diǎn)評價(jià)指標的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導原則》和《藥物臨床試驗的生物統計學(xué)指導原則》等相關(guān)指導原則。

二、研究設計

(一)總體設計考慮

生物等效性研究可采用交叉設計或者平行組設計。

1.交叉設計

生物等效性研究一般建議采用交叉設計的方法。交叉設計的優(yōu)勢包括:可以有效減少個(gè)體間變異給試驗評價(jià)帶來(lái)的偏倚;在樣本量相等的情況下,使用交叉設計比平行組設計具有更高的檢驗效能。

兩制劑、兩周期、兩序列交叉設計是一種常見(jiàn)的交叉設計,見(jiàn)1。

 

1  兩制劑、兩周期、兩序列交叉設計

序列

周期

1

2

1

T

R

2

R

T

如果需要準確估計某一制劑的個(gè)體內變異,可采用重復交叉設計。重復交叉設計包括部分重復(如兩制劑、周期、序列)或者完全重復(如兩制劑、周期、兩序列),見(jiàn)表2和表3。

 

2  兩制劑、三周期、三序列重復交叉設計

序列

周期


1

2

3


1

T

R

R

2

R

T

R

3

R

R

T

 

3  兩制劑、四周期、兩序列重復交叉設計

序列

周期


1

2

3

4


1

T

R

T

R

2

R

T

R

T

2.平行組設計

在某些特定情況下(例如半衰期較長(cháng)的藥物),也可以使用平行設計。平行組設計因個(gè)體間變異給試驗帶來(lái)的影響較交叉設計大,應有更嚴格的受試者入選條件,如年齡、性別、體重、疾病史等,且需使用合理的隨機化方案確保組間的基線(xiàn)水平均衡以得到更好的組間可比性。

3.其他設計

如果采用適應性設計等其他設計方法,可參考《藥物臨床試驗的生物統計學(xué)指導原則》,且應事先與監管機構溝通。

樣本量

試驗前需充分估計所需的樣本量,以保證足夠的檢驗效能,并在試驗方案中詳細說(shuō)明樣本量估計方法和結果。使用ABE方法進(jìn)行生物等效性分析時(shí),應基于明確的公式合理估計樣本量。不同的設計,對應的樣本量估計公式不同。

交叉設計的樣本量需考慮的因素包括:(1)檢驗水準α,通常為雙側0.1(雙單側0.05;(2)檢驗效能1-β,通常至少為80%;(3)個(gè)體內變異系數(Within-subject coefficient of variation,CVw%),可基于文獻報道或預試驗結果進(jìn)行估計;(4幾何均值比(Geometric mean ratio, GMR;(5)等效性界值。平行設計的樣本量估計可參考一般連續變量的樣本量計算公式。

如果使用的分析方法沒(méi)有明確的樣本量計算公式,也可以采用計算機模擬的方法估計樣本量。

)受試者脫落

為了避免研究過(guò)程中因受試者的脫落導致樣本量不足,申請人在進(jìn)行樣本量估計時(shí)應考慮適當增加樣本量。

一般情況下,試驗開(kāi)始后應再追加受試者。已分配隨機號的受試者通常不可以被替代。

殘留效應

使用交叉設計進(jìn)行BE研究通過(guò)每個(gè)受試者自身對照來(lái)增加比較的精度,其基本假設是所比較的制劑在下一周期試驗時(shí)均不存在殘留效應,或殘留效應相近。如果交叉設計中存在不相等的殘留效應,那么對于GMR的估計可能有偏。

研究設計時(shí)應避免發(fā)生殘留效應。如果發(fā)現存在殘留效應,申請人應當分析產(chǎn)生的可能原因,提供相應的判斷依據,評估其對最終結論的影響。

三、數據處理和分析

數據集

數據集事先需要在方案中明確定義,包括具體的受試者剔除標準。一般情況下,BE研究的數據集應至少包括藥代動(dòng)力學(xué)參數集(Pharmacokinetics Parameter Set,PKPS)、生物等效性集(Bioequivalence Set,BES)。用于不同藥代動(dòng)力學(xué)參數分析的受試者數量可能不同。

藥代動(dòng)力學(xué)參數集(PKPS):包括接受過(guò)至少一次研究藥物的受試者中獲得的藥代動(dòng)力學(xué)參數數據集。本數據集的作用在于描述性統計受試者的藥代動(dòng)力學(xué)參數數據。

生物等效性集(BES):通常包括至少一個(gè)周期且具有至少一個(gè)可評價(jià)藥代動(dòng)力學(xué)參數的統計分析集。本數據集是推斷受試制劑和參比制劑是否生物等效的主要數據集。

數據轉換

建議對藥代動(dòng)力學(xué)參數(如AUCCmax)使用自然對數進(jìn)行數據轉換。選擇的對數轉換方式應在試驗過(guò)程中保持一致,且需在方案中指明。在生物等效性研究中,由于樣本量較少,難以確定數據的分布。因此,不建議以對數轉換后數據不服從正態(tài)分布,或原始數據服從正態(tài)分布為由,使用原始數據進(jìn)行統計分析。

統計假設與推斷

平均生物等效要求受試制劑和參比制劑的差異在一定可接受范圍內,通過(guò)以下假設檢驗來(lái)進(jìn)行統計推斷。

原假設H0

備擇假設H1

其中μT為受試制劑對數變換后藥代參數總體均數,μR為參比制劑對數變換后藥代參數總體均數,θ為生物等效性界值。設定檢驗準下,若拒絕假設H0,則表明生物等效。通常設定θ=ln1.25,-θ=ln0.8,即生物等效性要求受試制劑和參比制劑的GMR落在80.00%125.00%范圍內。

生物等效性標準應同時(shí)適用于各主要藥代動(dòng)力學(xué)參數,包括Cmax、AUC0-tAUC0-。

通常情況下,如果研究藥物包含多個(gè)組分,則每個(gè)組分均應符合生物等效性標準。

Tmax與藥物的臨床療效密切相關(guān)時(shí),通常采用配對非參數方法對Tmax進(jìn)行差異性檢驗。

數據分析

1.概述

對于上文提到的生物等效性標準,通常是構建雙側90%置信區間,若此置信區間在區間內,則可推斷受試制劑和參比制劑滿(mǎn)足生物等效。此方法等價(jià)于在0.05的檢驗水準下進(jìn)行雙單側假設檢驗。應根據不同的試驗設計選擇恰當的置信區間計算方法。計算出的雙側90%置信區間后,可通過(guò)逆對數變換(指數變換)得到受試制劑和參比制劑原始數據的GMR的雙側90%置信區間。

2.交叉設計

對于交叉設計,建議使用線(xiàn)性混合效應模型進(jìn)行分析計算。

3.平行組設計

建議采用基于正態(tài)分布均數差值的置信區間構建方法。

(五)離群數據處理

通常不建議剔除離群值。必要時(shí)需要針對離群值進(jìn)行敏感性分析,即評價(jià)剔除和不剔除離群值對生物等效性結果的影響。如果結論不一致,需解釋說(shuō)明并分析原因。

其他問(wèn)題

如果一個(gè)交叉設計是在兩個(gè)及以上的中心進(jìn)行,統計模型中應該考慮中心效應。所用模型應該能估計不同中心的效應,反映不同中心的實(shí)際情況,并說(shuō)明來(lái)自不同中心的試驗數據是否可以合并進(jìn)行分析。

如果存在多種受試制劑和/或多種參比制劑,通常會(huì )有多個(gè)生物等效的假設檢驗。若多個(gè)假設檢驗需同時(shí)滿(mǎn)足,則無(wú)需進(jìn)行I類(lèi)錯誤的調整;若不要求同時(shí)滿(mǎn)足,則需對I類(lèi)錯誤進(jìn)行調整,調整的方法有Bonferroni法、Hochberg法等。

四、結果報告

結果報告中應對以下內容進(jìn)行詳細說(shuō)明。

(一)隨機化

應具體說(shuō)明試驗用的隨機化系統和隨機化方案,包括隨機化控制的因素、區組、種子數等,并附有隨機化數字表。

隨機化的結果應用表格描述,其中包含受試者編、每一周期的用藥情況,以及隨機化控制的因素。隨機化結果可在附錄中展現。

(二)統計學(xué)方法

應說(shuō)明所采用的統計學(xué)方法,包括藥代動(dòng)力學(xué)參數的計算方法、分析模型和等效性檢驗方法、對數轉換等內容。還需說(shuō)明使用軟件的名稱(chēng)與版本號。

(三)統計分析結果

應提供每個(gè)受試者給藥后的檢測成分濃度檢測結果。在附錄中應同時(shí)給出算術(shù)坐標以及對數坐標下每個(gè)受試者給藥后的藥時(shí)曲線(xiàn)、不同藥物制劑的平均藥時(shí)曲線(xiàn)。

應提供每個(gè)受試者的藥代動(dòng)力學(xué)參數結果,包括受試制劑和參比制劑的算術(shù)均值、幾何均值、標準差和變異系數。

應提供包含序列內嵌套受試者、序列、周期和制劑因素的混合效應模型結果。若存在其他還需考慮的因素,也應包含在模型中。

應提供藥代動(dòng)力學(xué)參數幾何均值比及其置信區間估計結果。

五、數據管理

以注冊上市為目的的生物等效性研究的數據管理可參考臨床試驗數據管理相關(guān)技術(shù)要求。

生物等效性研究中生物樣本分析等數據為外部數據,在樣本分析及相關(guān)數據傳輸過(guò)程中應保持盲態(tài),并按照提前制定的傳輸協(xié)議進(jìn)行數據傳輸。試驗涉及到的生物樣本分析、數據傳輸和統計分析相關(guān)的計算機化系統應經(jīng)過(guò)驗證并保持驗證狀態(tài)。

六、參考文獻

1.CFDA:以藥動(dòng)學(xué)參數為終點(diǎn)評價(jià)指標的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導原則. 20163.

2.CFDA:藥物臨床試驗的生物統計學(xué)指導原則. 20166.

3.FDAGuidance for Industry: Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence. Jan 2001.

4.EMAGuideline on the Investigation of Bioequivalence. Aug 2010.

5.EMAQuestions & Answers: Positions on Specific Questions Addressed to the Pharmacokinetics Working Party. Nov 2015.

七、術(shù)語(yǔ)表

英文全稱(chēng)

英文縮寫(xiě)

中文全稱(chēng)

Bioequivalence

BE

生物等效性

Average Bioequivalence

ABE

平均生物等效性

Population Bioequivalence

PBE

群體生物等效性

Geometric mean ratio

GMR

幾何均值比

Within-subject coefficient of variation

CVw%

個(gè)體內變異系數

Bioequivalence Set

BES

生物等效性集

Pharmacokinetics Concentration Set

PKCS

藥代動(dòng)力學(xué)濃度集

Pharmacokinetics Parameter Set

PKPS

藥代動(dòng)力學(xué)參數集

Safety Set

SS

安全集

Subject nested in sequence

/

序列內嵌套受試者

 


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