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包材相容性研究簡(jiǎn)介

一、藥物與包材相容性研究簡(jiǎn)介

藥品包裝材料是指容納和保護藥品的所有包裝組件的總和,包括直接接觸藥品的包裝組件和次級包裝組件,后者用于藥品的額外保護。前者包括玻璃包裝材料、塑料包裝材料以及彈性密封件等,也是藥物與包材相容性研究的主要研究對象。

作為直接接觸藥品的包裝材料,除了為藥品提供保護并符合包裝材料的預期功能外,還應該與藥品具備良好的相容性,即不可引入存在安全性風(fēng)險的浸出物,或浸出物水平符合安全性要求,且不會(huì )因為吸附藥品中的有效成分或功能性輔料,影響藥品的質(zhì)量、療效和安全性。

為了保證藥物的安全、有效、質(zhì)量可控,國家出臺了相關(guān)的指導原則,用來(lái)規范藥物研發(fā)機構,來(lái)科學(xué)、嚴謹的進(jìn)行藥物和包材的相容性研究,F有的技術(shù)指導原則包括原國家食品藥品監督管理局印發(fā)的《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導原則(試行)》(國食藥監注〔2012〕267 號)、原國家食品藥品監督管理總局發(fā)布的《化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導原則(試行)》 (國家食品藥品監督管理總局通告 2015年第 40 號)以及國家藥品監督管理局發(fā)布的《化學(xué)藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導原則(試行)》(國家藥品監督管理總局通告2018年第14號)。指導原則的頒布旨在指導藥品生產(chǎn)企業(yè)系統、規范地進(jìn)行包裝材料與藥品的相容性研究。藥品生產(chǎn)企業(yè)應基于藥品的劑型、給藥途徑的風(fēng)險程度及其與包裝材料發(fā)生相互作用的可能性,評估可能的安全性風(fēng)險,并根據風(fēng)險程度設計、進(jìn)行相容性研究。

二、藥物與包材相容性研究的基本思路

對藥品來(lái)說(shuō),包裝應適用于其預期的臨床用途,并應具備如下特性:保護作用、相容性、安全性與功能性。相容性是藥品包裝必須具備的特性之一;相容性研究則是證明包裝材料與藥品之間沒(méi)有發(fā)生嚴重的相互作用,并導致藥品有效性和穩定性發(fā)生改變,或者產(chǎn)生安全性風(fēng)險的過(guò)程;研究?jì)热輵òb材料對藥品的影響以及藥品對包裝材料的影響。藥品與包裝材料的相容性研究,應在藥品研發(fā)初期或是包裝材料的選擇時(shí)就開(kāi)始進(jìn)行,并貫穿于藥品研發(fā)的整個(gè)過(guò)程。首先,應對包裝組件所用材料以及添加劑等進(jìn)行分析,然后通過(guò)初步的穩定性試驗、加速試驗和長(cháng)期穩定性試驗考察包裝材料對藥品穩定性的影響,并通過(guò)藥物與包裝材料的相容性研究考察包裝材料中成分遷移進(jìn)入藥品的程度、包裝材料對制劑中活性成分與功能性輔料的吸附程度,確認包裝材料可以保證藥品質(zhì)量穩定,并與藥品相容性良好。上市后,如需變更包裝,則應評估該變更對藥品質(zhì)量可能產(chǎn)生的影響,并根據影響程度設計相關(guān)的試驗進(jìn)行研究,特別是應進(jìn)行變更后包裝材料與藥品的相容性研究,證明這種變更不足以對藥品質(zhì)量以及包裝材料功能性產(chǎn)生不可接受的變化,即不會(huì )導致安全性風(fēng)險。

除藥品對包裝材料產(chǎn)生影響并導致其功能性改變需要更換包材的情況外,相容性研究主要是針對包裝材料對藥品的影響進(jìn)行。相容性研究過(guò)程主要分為如下六個(gè)步驟:

1確定直接接觸藥品的包裝組件;

2)了解或分析包裝組件材料的組成、包裝組件與藥品的接觸方式與接觸條件、生產(chǎn)工藝過(guò)程;

3)分別對包裝組件所采用的不同包裝材料進(jìn)行提取試驗,對可提取物進(jìn)行初步的風(fēng)險評估并預測潛在的浸出物;     

4)進(jìn)行制劑與包裝容器系統的相互作用研究,包括遷移試驗和吸附試驗,獲得包裝容器系統對主輔料的吸附及在制劑中出現的浸出物信息;

5)對制劑中的浸出物水平進(jìn)行安全性評估;

6)對藥品與所用包裝材料的相容性進(jìn)行總結,得出包裝系統是否適用于藥品的結論。

三、藥物與包材相容性研究的主要內容

藥品與包裝材料相容性研究的內容主要包括三個(gè)方面:提取試驗、相互作用研究(包括遷移試驗和吸附試驗)和安全性研究。相容性研究的試驗材料包含玻璃材料、塑料材料以及彈性密封件。

1. 提取試驗

提取試驗是指采用適宜的溶劑,在較劇烈的條件下,對包裝組件材料進(jìn)行的提取試驗研究;目的是通過(guò)提取試驗,對可提取物(包裝材料中溶出的添加物、單體及其降解物等)進(jìn)行初步的風(fēng)險評估并明確潛在的目標浸出物,并依據提取試驗研究中獲得的可提取物種類(lèi)和水平信息,建立靈敏的、專(zhuān)屬的分析方法,以指導后續的浸出物研究(遷移試驗)。 

提取溶劑通常應具有與制劑相同或相似的理化性質(zhì),重點(diǎn)考慮pH、極性及離子強度等。提取條件一般應參考制劑的工藝條件,特別是滅菌工藝條件,通過(guò)適當提高加熱溫度和延長(cháng)加熱時(shí)間的方式盡量多地提取出包裝材料中的可提取物;但應注意提取條件不能太過(guò)劇烈,以避免可提取物完全不能反映浸出物的情況的發(fā)生;同時(shí)還應注意提取材料的制備及與提取溶劑適宜的計量配比(根據臨床用法用量設計),即材料的表面積(或重量)與溶劑的體積比。

分析測試方法通常采用氣相色譜-質(zhì)譜(GC-MS)、液相色譜-質(zhì)譜(LC-MS)、離子色譜(IC)、電感耦合等離子體發(fā)射光譜(ICP)、原子吸收光譜法(AAS)等。一般根據包裝的安全性要求計算出分析評價(jià)閾值(Analytical Evaluation Threshold,AET),選擇可達到其能靈敏檢出的分析方法;并進(jìn)行方法靈敏度、專(zhuān)屬性等簡(jiǎn)單的方法學(xué)驗證。

2. 相互作用研究

相互作用研究包括遷移試驗和吸附試驗。遷移試驗用于考察從包裝材料中遷移并進(jìn)入制劑中的物質(zhì);吸附試驗則用于考察由于包材吸附可能引發(fā)的活性成分或功能性輔料含量的下降。

有些相互作用可在包裝適用性研究階段發(fā)現,有些相互作用則在穩定性研究中方可顯現。如在穩定性研究中發(fā)現藥品與包裝材料發(fā)生相互作用并對藥品的質(zhì)量或安全性產(chǎn)生影響時(shí),則應查找原因并采取相應的措施,如變更包裝,或變更貯藏條件等。

通過(guò)加速和/或長(cháng)期穩定性試驗(注意藥品應與包裝材料充分接觸)增加相應潛在目標浸出物的檢測指標,獲得藥品中含有的浸出物信息及包裝材料對藥物的吸附數據。

2.1 遷移試驗

遷移試驗有必要在研發(fā)階段進(jìn)行,并證明所用包裝材料在擬定的接觸方式及接觸條件下,浸出物(包括種類(lèi)和含量)不會(huì )改變制劑的有效性和穩定性,且不至于產(chǎn)生安全性方面的風(fēng)險。

通常,提取試驗中采用的提取溶劑只是在極性、pH值及離子強度等方面與擬包裝的藥品相近,并不一定是制劑的實(shí)際處方,由于制劑中的活性成分或者某些輔料的影響,使得提取溶劑、真實(shí)制劑與包裝材料發(fā)生的相互作用可能不同,即提取試驗獲得的可提取物與真實(shí)制劑遷移試驗獲得的浸出物可能不一致。實(shí)際上,提取試驗的目的是盡可能多的了解包裝組件材料中可能的添加物質(zhì),并從提取試驗中獲得的可提取物種類(lèi)和水平信息,預測潛在的浸出物;同時(shí)根據包裝的安全性要求計算出的分析評價(jià)閾值(AET),選擇可達到其能靈敏檢出的分析方法。而遷移試驗的目的是采用建立的靈敏、專(zhuān)屬、可行的方法檢測制劑在有效期內真實(shí)的浸出物情況,并據此進(jìn)行安全性評估。另應注意的是,塑料包裝材料中某些組分雖然可在提取試驗中獲得,而在遷移試驗中該組分并不會(huì )遷移至制劑中(是可提取物而不是浸出物);但是,該物質(zhì)有可能在放置過(guò)程中發(fā)生降解或與其他成分發(fā)生反應,而這些降解產(chǎn)物或反應產(chǎn)物可以遷移至制劑中。因此,在進(jìn)行提取試驗的基礎上,仍應采用真實(shí)制劑進(jìn)行遷移試驗。

遷移試驗所用的分析方法通常會(huì )采用提取試驗研究過(guò)程中選擇確定的分析測試方法,但在進(jìn)行浸出物測定時(shí),因浸出物的濃度往往遠低于可提取物,且浸出物的測定結果是進(jìn)行安全性評估的數據依據,故應對浸出物的測定方法進(jìn)行全面的方法學(xué)驗證,包括準確度、精密度(重復性、中間精密度和重現性)、專(zhuān)屬性、檢測限、定量限,線(xiàn)性及范圍和耐用性等;以證實(shí)其方法能靈敏、準確、穩定地檢出制劑中的浸出物。如果浸出物與可提取物的種類(lèi)不一致,即浸出物超出了可提取物的范疇,且可提取物的檢測方法不適用時(shí),則應針對浸出物的實(shí)際情況建立新的分析測試方法,并對新建方法進(jìn)行充分的方法學(xué)驗證,以確保所建方法可靈敏、準確、穩定地檢出制劑中相關(guān)的浸出物。

如果包裝材料由不同的材料分層組成,則不僅需要評估最內層成分遷移至藥品中的可能性,還應考慮中層、外層成分遷移至藥品中的可能性;同時(shí)還必須要證明在外層的油墨或粘合劑不會(huì )遷移入藥品中(多層共擠膜外層的油墨或粘合劑因直接附著(zhù)在外層膜上,且塑料膜屬半透性材料,油墨或粘合劑有可能滲透至制劑中,故油墨或粘合劑是否會(huì )滲透至制劑中,應一并在遷移試驗中進(jìn)行研究)。

2.2 吸附試驗

吸附試驗是對活性成分或輔料是否會(huì )被吸附或浸入包裝材料,進(jìn)而導致的制劑質(zhì)量改變所進(jìn)行的研究。

通常,吸附試驗可通過(guò)在制劑的穩定性試驗中增加相應的檢測指標進(jìn)行。例如,活性成分、防腐劑、抗氧劑含量等。吸附試驗中應注意扣除降解的含量降低部分,以及抗氧劑、防腐劑的常規消耗量。

3. 安全性研究

根據提取試驗獲得的可提取物信息及遷移試驗獲得的浸出物信息,分析匯總可提取物及浸出物的種類(lèi)及含量,進(jìn)行必要的化合物歸屬或結構鑒定,并根據結構類(lèi)型歸屬其安全性風(fēng)險級別。

通過(guò)文獻及毒性數據庫查詢(xún)相關(guān)的毒性資料,換算成人每日允許最大暴露量(Permitted Daily Exposure,PDE);評估浸出物是否存在安全性風(fēng)險,即根據測定的浸出物水平計算實(shí)際的每日暴露量與毒理學(xué)評估中得到的PDE進(jìn)行比較,做出包裝系統是否與藥品具有相容性的結論。

如果文獻及毒性數據庫無(wú)相關(guān)浸出物的毒性資料,則可對相應的浸出物進(jìn)行安全性研究,得到相應的毒性數據,換算成人每日允許最大暴露量(PDE);評估浸出物是否存在安全性風(fēng)險,做出包裝系統是否與藥品具有相容性的結論。

如果文獻及毒性數據庫無(wú)相關(guān)浸出物的毒性資料,也未采用相應的浸出物進(jìn)行安全性研究,則可依據安全性閾值(Safety Concern Threshold,SCT),評估浸出物是否存在安全性風(fēng)險,做出包裝系統是否與藥品具有相容性的結論。

 


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