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化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性 研究技術(shù)指導原則(試行)


 

    一、概述

本指導原則主要針對注射劑與玻璃包裝容器的相容性研究進(jìn)行闡述,旨在指導藥品研發(fā)及生產(chǎn)企業(yè)系統、規范地進(jìn)行藥品與玻璃包裝容器的相容性研究,在藥品研發(fā)期間對藥用玻璃(以下簡(jiǎn)稱(chēng)玻璃)包裝容器進(jìn)行選擇,并在整個(gè)研發(fā)過(guò)程中對化學(xué)藥品注射劑包裝系統的適用性進(jìn)行確認,最終選擇和使用與藥品具有良好相容性的玻璃包裝容器,避免因藥用包裝容器可能導致的安全性風(fēng)險。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的,遵循了《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》(國家食品藥品監督管理局令第13號),沿用/參考了原國家食品藥品監督管理局發(fā)布的《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導原則(試行)》(國食藥監注〔2012267號)的思路,借鑒了國內外相關(guān)的指導原則及有關(guān)專(zhuān)著(zhù),重點(diǎn)突出了注射劑與玻璃包裝容器相關(guān)的相容性研究?jì)热荨?/span>隨著(zhù)相關(guān)法規的不斷完善以及藥物研究技術(shù)要求的提高,本指導原則將不斷修訂并完善。

本指導原則主要闡述了注射劑與玻璃包裝容器的相容性研究,其他劑型與玻璃包裝容器的相容性研究不在本指導原則中詳述,另外,玻璃包裝容器常與膠塞等組件配合使用,藥品研發(fā)及生產(chǎn)企業(yè)可參照相關(guān)指導原則的基本思路,開(kāi)展制劑與玻璃包裝容器其他組件及材料(如膠塞等)的相容性研究。

本指導原則是基于目前認知的考慮,其他方法如經(jīng)驗證科學(xué)合理也可采用。

二、相容性研究的考慮要點(diǎn)

2.1 玻璃的分類(lèi)

目前,中國參考ISO 12775:1997E)分類(lèi)方法,根據三氧化二硼(B2O3)含量和平均線(xiàn)熱膨脹系數Coefficient of Mean Linear Thermal Expansion,簡(jiǎn)稱(chēng)COE)的不同將玻璃分為兩類(lèi):即硼硅玻璃和鈉鈣玻璃,其中將硼硅玻璃又分為高硼硅玻璃、中硼硅玻璃、低硼硅玻璃,如附件1所示。

美國、歐洲以及日本對玻璃的分類(lèi)與我國不同,但其分類(lèi)思路基本一致,如附件2所示。

2.2 注射劑與玻璃包裝容器可能發(fā)生的相互作用

2.2.1 玻璃容器的化學(xué)成分與生產(chǎn)工藝

一般來(lái)說(shuō),藥用玻璃通常包含二氧化硅、三氧化二硼、三氧化二鋁、氧化鈉、氧化鉀、氧化鈣、氧化鎂等成分。每種成分比例并不恒定,在一定范圍內波動(dòng)。不同玻璃生產(chǎn)企業(yè)的玻璃化學(xué)組成會(huì )有所不同。

為了改善藥用玻璃的性能,通常會(huì )在玻璃中添加不同的氧化物,如加入氧化鈉、氧化鉀、氧化鈣、氧化鋇、氧化鋅、三氧化二硼和氟化物可降低玻璃的熔化溫度和/或改善玻璃內表面耐受性;加入三氧化二鋁可以改進(jìn)玻璃的力學(xué)性能;加入鐵、錳、鈦等過(guò)渡金屬氧化物形成著(zhù)色玻璃以產(chǎn)生遮光效果;加入氧化砷、氧化銻等物質(zhì)以除去玻璃中氣泡,增加玻璃的澄清度。因此,玻璃中的金屬離子或陽(yáng)離子團均有可能從玻璃中遷移出來(lái)。

玻璃包裝容器通常采用模制和管制工藝生產(chǎn)。不同生產(chǎn)工藝對玻璃制品質(zhì)量的影響不同,特別是對玻璃內表面的耐受性影響較大。模制玻璃容器內表面耐受性基本相同。對管制玻璃制成的不同類(lèi)型玻璃容器,如管制注射劑瓶(或稱(chēng)西林瓶)、安瓿、筆式注射器玻璃套筒(或稱(chēng)卡氏瓶),預灌封注射器玻璃針管等,通過(guò)加熱使容器成型的過(guò)程中,由于局部受熱(如底部應力環(huán)部位,頸部)引起的堿金屬和硼酸鹽的蒸發(fā)及分相等原因,上述部位內表面的化學(xué)耐受性通常低于玻璃容器中未受熱的部位;另外,不同廠(chǎng)家可能選擇不同的管制成型工藝,如底部和頸部火焰加工溫度以及形成玻璃容器后的退火溫度、退火時(shí)間等不同,因此即使采用相同生產(chǎn)商提供的同批次玻璃管,管制玻璃容器也可能存在質(zhì)量差異,給所包裝的藥物帶來(lái)不同的風(fēng)險。

為了提高玻璃容器內表面耐水性等性能,通常會(huì )對玻璃容器的內表面進(jìn)行化學(xué)處理,如用硫酸銨處理。該處理工藝雖然可以提高玻璃的耐水能力,但可能會(huì )使某些玻璃的結構脆弱;另外,也有少量玻璃容器采用內表面鍍膜處理的方式,但必須注意的是,在藥品長(cháng)期貯藏條件下,膜層材料可能被藥物侵蝕,膜層材料及玻璃成分均可能遷移進(jìn)入藥物中。

2.2.2 注射劑與玻璃包裝容器的相互作用

注射劑的藥物與玻璃包裝容器可發(fā)生物理化學(xué)反應。常見(jiàn)的反應有:某些藥物對酸、堿、金屬離子等敏感,如果玻璃中的金屬離子和/或鍍膜成分遷移進(jìn)入藥液,可催化藥物發(fā)生某些降解反應,導致溶液顏色加深、產(chǎn)生沉淀、出現可見(jiàn)異物,藥物降解速度加快等現象;玻璃中的鈉離子遷移后,導致藥液pH值發(fā)生變化,某些毒性較大的金屬離子或陽(yáng)離子基團遷移進(jìn)入藥液也會(huì )產(chǎn)生潛在的安全性風(fēng)險。

對于某些微量、治療窗窄、結構上存在易與玻璃發(fā)生吸附官能團的藥物,或是處方中含有微量功能性輔料(如抗氧劑,絡(luò )合劑)的藥物,玻璃容器表面可能會(huì )產(chǎn)生吸附作用,使藥物劑量或輔料含量降低。

注射劑會(huì )對玻璃內表面的耐受性產(chǎn)生影響,降低玻璃容器的保護作用和功能性,甚至導致玻璃網(wǎng)狀結構破壞致使其中的成分大量溶出并產(chǎn)生玻璃屑或脫片,引發(fā)安全性問(wèn)題。影響玻璃內表面耐受性的因素包括玻璃容器的化學(xué)組成、生產(chǎn)工藝、成型后的處理方式,以及藥物制劑的處方(組成成分、離子強度、絡(luò )合劑、pH值)、滅菌方式等。模制玻璃容器所有面的內表面耐受性基本相同,管制玻璃容器靠近底部應力環(huán)部位和頸部?jì)缺砻娴幕瘜W(xué)耐受性低于其他部位,耐腐蝕性受不同藥物制劑的影響較大。內表面經(jīng)過(guò)處理(例如用硫酸銨處理)的玻璃可能導致表面層富硅,會(huì )造成玻璃結構脆弱。

影響玻璃內表面耐受性的因素可參見(jiàn)附件3。

2.2.3 為注射劑選擇適宜的玻璃包裝容器

本指導原則所指的玻璃包裝容器涵蓋了模制輸液瓶和注射劑瓶,以及管制注射劑瓶、安瓿、筆式注射器玻璃套筒和預灌封注射器玻璃針管等。

通常,藥用玻璃具有較好的物理、化學(xué)穩定性,生物安全性相對較高。在為注射劑選擇玻璃包裝容器時(shí),需要關(guān)注玻璃容器的保護作用、相容性、安全性,以及與工藝的適用性等。

在相容性方面,需考察制劑對玻璃容器性能的影響,以及玻璃容器對制劑質(zhì)量和安全性的影響,可關(guān)注以下方面內容:玻璃的類(lèi)型、玻璃的化學(xué)組成、玻璃容器的生產(chǎn)工藝、規格大小、玻璃成型后的處理方式;藥品和處方的性質(zhì),如藥液的pH值、離子強度等;以及制劑生產(chǎn)過(guò)程中的清洗、滅菌等工藝對玻璃容器的影響,如洗瓶階段的干熱滅菌工藝、制劑冷凍干燥工藝、終端滅菌工藝等。

一般情況下,管制玻璃容器多適用于包裝小容量注射液以及粉末,如安瓿瓶、筆式注射器玻璃套筒和預灌封注射器等;模制玻璃容器多適用于大容量注射劑、小容量注射液和粉末(模制注射劑瓶)的包裝,如鈉鈣玻璃輸液瓶、中硼硅玻璃輸液瓶等。

2.3 相容性研究的步驟

相容性研究?jì)热輵òb容器對藥品的影響以及藥品對包裝容器的影響,主要分為如下六個(gè)步驟:1)確定直接接觸藥品的包裝組件;2)了解或分析包裝組件材料的組成、包裝組件與藥品的接觸方式與接觸條件、生產(chǎn)工藝過(guò)程,如:玻璃容器的生產(chǎn)工藝(模制或管制)、玻璃類(lèi)型、玻璃成型后的處理方法等,并根據注射劑的理化性質(zhì)對擬選擇的玻璃容器進(jìn)行初步評估;3)對玻璃包裝進(jìn)行模擬試驗,預測玻璃容器是否會(huì )產(chǎn)生脫片以及其他問(wèn)題;4)進(jìn)行制劑與包裝容器系統的相互作用研究,主要考察玻璃容器對藥品的影響以及藥品對玻璃容器的影響,應進(jìn)行藥品常規檢查項目檢查、遷移試驗、吸附試驗,同時(shí)對玻璃內表面的侵蝕性進(jìn)行考察;5對試驗結果進(jìn)行分析,安全性評估和/或研究;6)對藥品與所用包裝材料的相容性進(jìn)行總結,得出包裝系統是否適用于藥品的結論。玻璃容器相容性研究決策樹(shù)可參見(jiàn)附件4。

三、相容性研究的主要內容與分析方法

在進(jìn)行注射劑與玻璃容器的相容性研究前,需要了解玻璃的組成成分、生產(chǎn)工藝,內表面處理方式等信息,然后在此基礎之上進(jìn)行后續的相容性研究。

這里的相容性研究包括模擬試驗和相互作用研究。

3.1 模擬試驗

模擬試驗的主要目的是預測玻璃容器發(fā)生脫片的可能性,通常采用模擬藥品的溶劑,在較劇烈的條件下,對玻璃包裝進(jìn)行的試驗研究。

如果注射劑存在多種包裝規格,試驗研究容器宜首選比表面積最大的玻璃容器,應注意,如果是不同的供應商和(或)不同材質(zhì)的玻璃包裝,應分別進(jìn)行試驗。

模擬溶劑:首選含目標藥物的注射劑,如果藥物對分析方法產(chǎn)生干擾,可選擇與制劑具有相同或相似理化性質(zhì)的模擬溶劑,重點(diǎn)考慮溶液的pH、極性及離子強度、離子種類(lèi)等,如不含藥物的空白制劑。模擬條件:模擬試驗需在較劇烈的條件下進(jìn)行。應結合藥品在生產(chǎn)、貯存、運輸及使用過(guò)程中的最極端條件,并選擇更強烈的試驗條件,如加熱、回流或超聲、振蕩等。

除了選擇以上模擬溶劑和模擬條件以外,也可參考美國藥典<1660>玻璃內表面耐受性評估指南中加速脫片試驗方法(如附件5所示),并結合藥品的pH值、離子強度等因素,選擇模擬溶劑和模擬條件。

應對玻璃容器內表面進(jìn)行檢查,并對侵蝕后的模擬溶液進(jìn)行檢測分析,以預測玻璃內表面腐蝕以及玻璃脫片的傾向,可以通過(guò)觀(guān)察玻璃表面的侵蝕痕跡進(jìn)行初步判斷,其他測定指標包括試驗液中Si元素濃度增加量、Si/BSi/Al比值的增加量、可見(jiàn)和不可見(jiàn)微粒數增加量,pH值上升程度,以及其他多種離子的變化量等。

3.2 相互作用研究

進(jìn)行注射劑與玻璃容器相互作用研究時(shí),應采用擬上市的處方工藝和包裝容器生產(chǎn)的制劑,并將玻璃容器以及注射劑均作為試驗樣品,應采用至少3批制劑與1包裝容器進(jìn)行研究。

考察條件需充分考慮藥品在貯存、運輸及使用過(guò)程中可能面臨的最極端條件?疾鞎r(shí)間點(diǎn)的設置應基于對玻璃包裝容器性質(zhì)的認識、包裝容器與藥品相互影響的趨勢而設置,一般應不少于(0、3、6個(gè)月)三個(gè)試驗點(diǎn)。通常應選擇按正常條件生產(chǎn)、包裝、放置的注射劑的包裝容器(而不是各包裝組件)進(jìn)行相互作用研究,可參考加速穩定性試驗以及長(cháng)期穩定性試驗的試驗條件(溫度和時(shí)間),至少應包括起點(diǎn)和終點(diǎn),中間點(diǎn)可適當調整,例如,在考察離子濃度的變化情況時(shí),為了使離子濃度-時(shí)間曲線(xiàn)的斜率變化結果更具可評價(jià)性,可適當增加中間取樣點(diǎn)。為了盡可能保證溶液與玻璃容器底部應力環(huán)部位和肩部接觸,對于注射液,可采用容器正立和倒置的方式進(jìn)行分別試驗。

在對不同濃度的注射劑進(jìn)行研究時(shí),也可采用ICH穩定性指導原則中推薦的括號法或矩陣法進(jìn)行試驗。

3.2.1 玻璃容器對藥品質(zhì)量的影響

3.2.1.1 藥品常規檢查項目

在不同的考察條件和時(shí)間點(diǎn)對藥品進(jìn)行檢查時(shí),應重點(diǎn)關(guān)注玻璃容器及其添加物質(zhì)對藥物穩定性的影響,如對藥品pH值、溶液澄清度與顏色、可見(jiàn)異物、不溶性微粒、重金屬、有關(guān)物質(zhì)和含量等的影響,可參考藥品標準進(jìn)行檢驗。對pH值較敏感的藥品,應重點(diǎn)關(guān)注從玻璃中浸出的堿金屬離子等成分對藥品穩定性的影響,如藥品pH值、藥液顏色的變化情況、可見(jiàn)異物的出現等。

3.2.1.2 遷移試驗

玻璃包裝容器中組分多為無(wú)機鹽。遷移入注射劑藥液的常見(jiàn)元素包括Si、Na、K、Li、Al、Ba、Ca、Mg、B、Fe、Zn、Mn、Cd、Ti、Co、Cr、Pb、As、Sb等。應結合特定玻璃容器的組分以及添加物質(zhì)的信息,對所含有的離子進(jìn)行定量檢查并進(jìn)行安全性評估,重點(diǎn)對附件6所列元素的檢測結果進(jìn)行評估;另外,還需對藥液中Si、B、Al等可預示玻璃被侵蝕或產(chǎn)生脫片趨勢的元素進(jìn)行檢查。

對于內表面鍍膜的玻璃容器,應對膜層材料的組分及其降解物的遷移同時(shí)進(jìn)行考察。

3.2.1.3 吸附試驗

吸附試驗主要針對微量、治療窗窄、結構上存在易與玻璃發(fā)

生吸附的官能團的藥物,以及處方中含有微量的功能性輔料進(jìn)行。推薦選擇該藥品加速試驗以及長(cháng)期留樣試驗條件(溫度和時(shí)間)進(jìn)行,通?蛇x擇加速試驗以及長(cháng)期留樣試驗的考察時(shí)間點(diǎn),按照藥品標準進(jìn)行檢驗,并根據考察對象(如功能性輔料)等適當增加檢驗項目,主要對藥品以及擬考察輔料的含量等項目進(jìn)行檢查。

3.2.2 藥品對玻璃容器內表面的影響

對于含有機酸、絡(luò )合劑、偏堿、高離子強度的注射劑(如附件3所示),應重點(diǎn)關(guān)注玻璃容器被侵蝕后出現脫片、微粒(玻屑)的可能性?稍谀M試驗和遷移試驗的同時(shí),對玻璃容器內表面脫片的趨勢和程度進(jìn)行考察。應該注意,藥品對玻璃容器頸部和底部成型加工處的侵蝕程度與藥品對玻璃壁的侵蝕程度不同,對玻璃容器與藥品接觸處與非接觸處的侵蝕程度也不同(如凍干制劑),在考察藥品對玻璃容器內表面的影響時(shí),需注意對玻璃容器不同部位進(jìn)行考察。

可通過(guò)對玻璃容器內表面及/或注射液進(jìn)行檢測分析,評估藥品對玻璃容器內表面的影響。常見(jiàn)的方法包括常規觀(guān)察玻璃表面侵蝕痕跡(對玻璃內表面進(jìn)行亞甲藍染色等),以及注射液中的可見(jiàn)異物;采用表面分析技術(shù)對玻璃內表面的化學(xué)侵蝕進(jìn)行檢測;測定注射液中的不溶性微粒、以及試驗液中Si元素濃度增加量、Si/BSi/Al比值變化以及其他金屬離子的變化趨勢等進(jìn)行考察,上述數值如發(fā)生顯著(zhù)變化,則預示玻璃容器可能受侵蝕產(chǎn)生脫片和微粒(玻屑)或風(fēng)險增加。

在進(jìn)行不溶性微?疾鞎r(shí),可參考中國藥典附錄IX C進(jìn)行檢查。因玻璃微粒比溶劑重,微粒易積聚在容器底部,為了得到準確數據,應對溶液進(jìn)行充分振搖后進(jìn)行測定。

應該注意,玻璃容器產(chǎn)生脫片的傾向與盛裝注射液的時(shí)間長(cháng)短直接相關(guān),通常在盛裝注射液36個(gè)月以后或者更長(cháng)時(shí)間才可觀(guān)察到明顯的脫片現象,為明確藥品對玻璃內表面的影響,可適當延長(cháng)考察的時(shí)間,如在藥品加速試驗下進(jìn)行912個(gè)月試驗,并在長(cháng)期留樣試驗過(guò)程中進(jìn)行考察。

對于可見(jiàn)及不可見(jiàn)微粒檢查均符合要求,但注射液中離子濃度發(fā)生顯著(zhù)變化的情況,可采用適宜方法,對不溶性微粒檢查方法難以檢出的粒徑更小的微粒進(jìn)行考察,對玻璃容器受侵蝕產(chǎn)生脫片和微粒(玻屑)的風(fēng)險和趨勢進(jìn)行分析和評估。

3.3 空白干擾試驗

必要時(shí)可進(jìn)行空白干擾試驗,試驗過(guò)程中所采用的試驗器具,以及進(jìn)行參比試驗時(shí),原則上應盡量避免使用玻璃容器。另外玻璃包材多與膠塞配合使用,在進(jìn)行相容性試驗時(shí),應考慮避免膠塞對試驗結果的影響。

例如:在對玻璃包裝容器進(jìn)行相關(guān)試驗時(shí),空白試驗不宜選擇橡膠塞作為密封件,可選擇聚四氟乙烯瓶,以及聚四氟乙烯或聚丙烯塞,或其他惰性容器進(jìn)行平行對照。

3.4 分析方法與方法學(xué)驗證

模擬試驗和遷移試驗應采用專(zhuān)屬性強、準確、精密、靈敏的分析方法,以保證試驗結果的可靠性;并應針對不同的待測項目選擇適宜的分析方法。由于玻璃容器最常見(jiàn)的可提取物為金屬離子、不揮發(fā)性物質(zhì)等組分,對可提取物和浸出物的常見(jiàn)分析方法包括:電感耦合等離子體發(fā)射光譜(ICP)、原子吸收光譜(AAS)、離子色譜(IC)、高效液相色譜(HPLC),以及與質(zhì)譜的聯(lián)機技術(shù),ICP-MS、HPLC-MS等,方法學(xué)研究時(shí)重點(diǎn)關(guān)注靈敏度(檢測限、基線(xiàn)值)、專(zhuān)屬性、準確性等。

考察藥品對玻璃內表面影響的分析方法較多?蓞⒄账幍浞椒ㄟM(jìn)行不溶性微粒、可見(jiàn)異物檢查;可選擇粒徑分析儀、掃描電子顯微鏡-X射線(xiàn)能量色散光譜儀(SEM-EDX)對微粒進(jìn)行檢查;也可選擇微分干涉差顯微鏡(DIC顯微鏡)、電子顯微鏡(EM)以及二次離子質(zhì)譜儀(SIMS)以及原子力顯微鏡(AFM)、電子探針(EPMA)等方法對玻璃表面的侵蝕程度以及功能層的化學(xué)組成進(jìn)行考察。

試驗過(guò)程中需注意:進(jìn)行模擬試驗和遷移試驗時(shí)必須進(jìn)行方法學(xué)驗證,目標元素的回收率應符合要求,上述試驗的方法靈敏度應滿(mǎn)足AET的測定要求。所有測試項目應提交具有統計學(xué)意義的數據。

四、試驗結果分析與安全性評估

根據模擬試驗結果對玻璃容器在盛裝實(shí)際藥液時(shí)發(fā)生脫片的可能性進(jìn)行初步預測;通過(guò)對藥品常規項目檢查數據、遷移試驗中浸出物的種類(lèi)及含量、吸附試驗以及藥品對玻璃內表面的影響進(jìn)行評估,分析判斷包裝系統是否與藥品具有相容性。

4.1 模擬試驗結果評估

如果試驗過(guò)程中,玻璃內表面出現侵蝕痕跡;或者試驗液中Si元素濃度、Si/BSi/Al比值、微粒數以及pH值等發(fā)生顯著(zhù)變化,則預示玻璃容器發(fā)生脫片的可能性較大。

需注意的是,模擬試驗僅是預測玻璃容器發(fā)生脫片的可能性,在盛裝實(shí)際藥物時(shí)并不一定會(huì )發(fā)生脫片,因此,可對模擬試驗結果進(jìn)行評估,并選擇繼續進(jìn)行后續相容性試驗還是更換包裝容器的供應商和/或其他種類(lèi)的包裝容器。

4.2 藥品常規項目檢查結果評估

如果試驗發(fā)現出現溶液顏色加深、產(chǎn)生可見(jiàn)異物、pH值變化等現象,應分析原因并對試驗結果進(jìn)行評估。如果上述變化已達到不可接受的程度,且為玻璃容器所致,應考慮采用其他類(lèi)型玻璃包裝容器以及其他形式的包裝容器;如果是其他原因所致,應對產(chǎn)品進(jìn)行優(yōu)化,如完善制劑的處方工藝等以使產(chǎn)品符合相關(guān)質(zhì)量控制要求。

4.3 遷移試驗結果評估

根據浸出物的PDE值、每日最大用藥劑量計算每單個(gè)包裝

容器中各浸出物的最大允許濃度,并在此基礎上經(jīng)計算得到分析評價(jià)閾值(Analytical Evaluation Threshold,AET),分析測試方法應滿(mǎn)足該AET值的測定要求。

在提交注冊資料時(shí),應提供浸出物的PDE、AET等數值及其計算過(guò)程。

如果遷移試驗顯示浸出物含量低于PDE時(shí),可認為浸出物的量不會(huì )改變藥品的安全性,對患者的安全性風(fēng)險小。

如果遷移試驗顯示浸出物的含量高于PDE,則認為包裝容器與藥品不具有相容性,建議更換包裝材料。

玻璃容器中常用金屬元素(注射途徑)的每日允許攝入量(PDE)請參見(jiàn)附件6。

4.4 吸附試驗結果評估

如果吸附試驗結果顯示包裝容器對藥品或輔料存在較強吸附,并對藥品質(zhì)量產(chǎn)生了顯著(zhù)影響,建議采用適宜的方法消除對產(chǎn)品質(zhì)量的影響,比如,更換包裝容器。

4.5 藥品對玻璃內表面的影響結果評估

在模擬試驗和遷移試驗過(guò)程中,如果肉眼觀(guān)察玻璃表面出現侵蝕痕跡;或者出現玻屑或者脫片,或者肉眼可見(jiàn)以及不可見(jiàn)微粒的數量超出藥典控制要求,則提示藥品質(zhì)量已經(jīng)產(chǎn)生了顯著(zhù)影響,建議更換包裝容器。

如果可見(jiàn)及不可見(jiàn)微粒檢查均符合要求,但溶液中SiO2濃度、Si/BSi/Al比值發(fā)生顯著(zhù)變化,提示玻璃容器產(chǎn)生脫片和微粒(玻屑)的風(fēng)險及趨勢在增大,需繼續開(kāi)展相關(guān)研究,并持續監測玻璃容器內表面的變化,或者更換包裝容器。

五、名詞解釋

藥用玻璃:具有良好化學(xué)穩定性和透明性,且能穩定貯存醫藥產(chǎn)品的玻璃材料或制品。

管制玻璃容器、模制玻璃容器:是按玻璃成型方法對玻璃容器的分類(lèi)方法,模制瓶是借助各種不同形狀的模具成型的產(chǎn)品,管制玻璃容器是用已拉制成型的各類(lèi)玻璃管二次加工成型的產(chǎn)品。

玻璃內表面耐水性:是一種表面試驗法,是用規定的水注入被測容器到規定的容量,并在規定溫度、時(shí)間下進(jìn)行處理后,通過(guò)滴定浸提液來(lái)測量水對容器內表面的侵蝕程度。

玻璃內表面耐受性:指玻璃容器在其包裝內容物期間,內表面承受水、酸、堿等物質(zhì)的物理、化學(xué)侵蝕以及溫度、壓力等環(huán)境因素作用的力。

平均線(xiàn)熱膨脹系數:Coefficient of Mean Linear Thermal Expansion,簡(jiǎn)稱(chēng)COE):平均線(xiàn)熱膨脹系數是玻璃重要的熱學(xué)性質(zhì),是指溫度升高1℃,單位長(cháng)度上的伸長(cháng)量。

表面處理:為提高玻璃表面的某些性能對玻璃容器表面進(jìn)行處理的工藝,包括為減少制品堿金屬離子的中性化處理、為提高制品表面憎水性的硅化鍍膜等。

鍍膜玻璃:為改變玻璃表面的某些性能,通過(guò)不同的鍍膜工藝給容器玻璃內表面覆上特殊的化學(xué)成分(如化學(xué)氣相沉積VCD,并經(jīng)過(guò)一定的工藝使其與玻璃制品燒結一體。根據膜層的成分不同分為有機硅鍍膜玻璃和無(wú)機硅鍍膜玻璃。

脫片:玻璃內表面的堿金屬離子受溶液化學(xué)侵蝕,在玻璃表面形成一層高硅氧層。高硅氧層與玻璃內部的未變質(zhì)玻璃膨脹系數不同,在溫度變化時(shí)兩者之間會(huì )產(chǎn)生應力,導致高硅氧層從主體玻璃上脫落到溶液中形成玻璃脫片的現象。除上述原因以外,也可能存在其他導致玻璃脫片的因素。

人每日允許暴露量(permitted daily exposure, PDE):指某一物質(zhì)被允許攝入而不產(chǎn)生毒性的日平均最大劑量,某一具體物質(zhì)的PDE值是由不產(chǎn)生反應量、體重調整系數、種屬之間差異的系數、個(gè)體差異、短期接觸急性毒性研究的可變系數等推算出的。

分析評價(jià)閾值(Analytical Evaluation Threshold AET):根據人每日允許最大暴露量或安全性閾值/限定閾值、用藥劑量以及制劑包裝特點(diǎn)等計算每單個(gè)包裝容器中特定的可提取物和/或浸出物含量,當一個(gè)特定的可提取物和/或浸出物水平達到或超過(guò)這個(gè)量值時(shí),需要開(kāi)始對這個(gè)可提取物/浸出物進(jìn)行分析,并需要報告給相關(guān)部門(mén)以便開(kāi)始進(jìn)行安全性評估。

六、附件

附件1:中國國家標準對玻璃的分類(lèi)情況

化學(xué)組成及性能

玻   璃   類(lèi)   型

高硼硅玻璃

中硼硅玻璃

低硼硅玻璃

鈉鈣玻璃

B2O3%

≥12

≥8

≥5

<5

SiO2*%

81

75

71

70

Na2O+K2O*%

4

4-8

11.5

12-16

MgO+CaO+BaO+SrO*%

/

5

5.5

12

Al2O3*%

23

27

36

03.5

平均線(xiàn)熱膨脹系數1×10-6K-1

20300

3.23.4

3.56.1

6.27.5

7.69.0

121顆粒耐水性2

1

1

1

2

98顆粒耐水性3

HGB1

HGB1

HGB 1級或HGB 2

HGB 2級或

HGB 3

內表面耐水性4

HC1

HC1

HC1級或HCB

  HC2級或HC3

耐酸性能

重量法

1

1

1

12

原子吸收分光光度法

100μg/dm2

100μg/dm2

/

/

耐堿性能

2

2

2

2

 

附件2:美國、歐洲以及日本對玻璃的分類(lèi)

國家或

機構

分類(lèi)對應

關(guān)系

用途

ASTM-E438

USP

EP

日本

內表面耐水性

注射及凍干

I Class A

1

I

1

1

注射

I Class B

1

I

1

1

口服及試劑

II Class

2

II

2

2

干粉及油劑

III Class A

2

III

2

2

 

 

 

附件3:影響玻璃內表面耐受性的因素

玻璃容器的組成成分、生產(chǎn)工藝

玻璃容器成型后的處理工藝以及儲存條件

藥物

·玻璃組成

·模制或者管制制備工藝

·生產(chǎn)過(guò)程:

-成型速度

-成型溫度

 

·成型后的處理:

  -硫酸銨

·儲存條件:

  -高濕

 

·原料藥

·制劑處方:

  -醋酸鹽、檸檬酸鹽、磷酸鹽緩沖液

  -有機酸的鈉鹽,如葡萄糖酸鹽、馬來(lái)酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽

  -高離子強度,>0.1M的堿金屬鹽

  -配位試劑,例如EDTA

  -pH> 8.0

·終端滅菌

·標示的儲存條件(冷藏或可控室溫)

·保質(zhì)期限

 

 

附件4:玻璃容器相容性研究決策樹(shù)

 

 

1546074802(1).jpg


附件5:加速脫片的介質(zhì)和條件(美國藥典<1660>玻璃內

表面耐受性評估指南)

 

介質(zhì)

0.9%KCl溶液

pH8.0

3%枸櫞酸鈉溶液

pH8.0

20mM甘氨酸溶液

pH10.0

條件

121,2hr

80,24hr

50,24hr

 

 

附件6:玻璃容器中常用金屬元素的每日允許攝入量(注射途徑)

金屬元素

PDE

Pb

5μg/day

Co

5μg/day

Cd

2μg/day

As

15μg/day

Li

250μg/day

Sb

90μg/day

Ba

700μg/day

Fe

1300μg/day

Zn

1300μg/day

Cr

1100μg/day

 

七、參考文獻

1.《中華人民共和國藥品管理法》(中華人民共和國主席令第45號)

2.《藥品管理法實(shí)施條例》(中華人民共和國國務(wù)院令第360號)

3《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》(國家食品藥品監督管理局令第13號)

4藥用玻璃材料和容器指導原則(征求意見(jiàn)稿)

5.美國藥典<1660>玻璃內表面耐受性評估指南(征求意見(jiàn)稿)

6化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導原則(試行)(國食藥監注〔2012267號)

7ICH  Q3D Guideline for Elemental Impurities.

8Identification and Classification of Nonconformities in Molded and Tubular Glass Containers for Pharmaceutical Manufacturing.

https://store.pda.org/ProductCatalog/Product.aspx?ID=2069




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