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“苯磺酸氨氯地平片”仿制藥及一致性評價(jià)

苯磺酸氨氯地平片.png

                                                                          Amlodopine Besylate Tablets

【原研企業(yè)】美國輝瑞制藥

【注冊分類(lèi)】化藥4類(lèi)

【規    格】 5mg

【適 癥】

高血壓?蓡为毷褂帽酒分委熞部膳c其它抗高血壓藥物合用。慢性穩定性心絞痛及變異型心絞痛?蓡为毷褂帽酒分委熞部膳c其它心絞痛藥物合用。

【項目簡(jiǎn)介】

1.化學(xué)名稱(chēng)

    本品主要成份為苯磺酸氨氯地平,其化學(xué)名稱(chēng)為:3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1,4-二氫-6-甲基-3,5-吡啶二羧酸酯苯磺酸鹽。

2.藥理毒理

苯磺酸氨氯地平是二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑(鈣離子拮抗劑或慢通道阻滯劑)。心肌和平滑肌的收縮依賴(lài)于細胞外鈣離子通過(guò)特異性離子通道進(jìn)入細胞。本品選擇性抑制鈣離子跨膜進(jìn)入平滑肌細胞和心肌細胞,對平滑肌的作用大于心肌。其與鈣通道的相互作用決定于它和受體位點(diǎn)結合和解離的漸進(jìn)性速率,因此藥理作用逐漸產(chǎn)生。本品是外周動(dòng)脈擴張劑,直接作用于血管平滑肌,降低外周血管阻力,從而降低血壓。治療劑量下,體外實(shí)驗可觀(guān)察到負性肌力作用,但在整體動(dòng)物實(shí)驗中未見(jiàn)。本品不影響血漿鈣濃度。15項隨機雙盲、安慰劑對照的臨床試驗證實(shí)了本品的抗高血壓作用。輕中度高血壓患者每日服藥一次,可以24小時(shí)降低臥位和立位血壓,長(cháng)期使用不引起心率或血漿兒茶酚胺顯著(zhù)改變。降壓效果平穩。降壓效果和劑量相關(guān),降壓幅度與治療前血壓相關(guān),中度高血壓者(舒張壓105114mmHg)的療效比輕度高血壓者(舒張壓90104mmHg)高,血壓正常者服藥后沒(méi)有明顯作用。本品降低舒張壓的作用在老年人和年輕人中相似,降低收縮壓的作用對老年人更強。本品緩解心絞痛的準確機制尚不明確,但可能在運動(dòng)時(shí),本品通過(guò)降低外周阻力(后負荷)減少心臟做功和心率血壓乘積,減少心肌氧需,治療勞力型心絞痛;通過(guò)抑制鈣離子、腎上腺素、5-羥色胺和血栓素A2引起的冠狀動(dòng)脈和小動(dòng)脈收縮,恢復缺血區血供治療自發(fā)性心絞痛。8項臨床試驗中5項顯示,本品顯著(zhù)延長(cháng)運動(dòng)誘發(fā)勞力型心絞痛的時(shí)間;部分研究顯示本品延長(cháng)ST段下降1mm的時(shí)間,并減少心絞痛發(fā)作頻率。該作用具有持續性,并且不顯著(zhù)影響血壓和心率。在一項50例自發(fā)性心絞痛患者中進(jìn)行臨床試驗顯示,本品每周可以減少4次心絞痛發(fā)作(安慰劑每周減少1次)。心功能正常的患者服用本品后測定靜息和運動(dòng)狀態(tài)下血流動(dòng)力學(xué),心臟射血分數有所增加,但對dP/dt或左室舒張末壓/容積無(wú)顯著(zhù)影響。治療劑量下,本品單獨使用或與b-阻滯劑合用,均不引起負性肌力作用。一項安慰劑對照研究中,697例心功能II/III級(NYHA)的心衰患者用藥812周后,運動(dòng)耐量檢查、NYHA分級、癥狀和左室射血分數均未顯示心衰有加重的跡象。(另一項安慰劑對照的長(cháng)期生存試驗,1153名心功能Ⅲ/Ⅳ級心衰病人,在常規治療基礎上隨機加用本品或安慰劑,結果顯示各種原因的死亡率和心源性發(fā)病率,氨氯地平組為39%,安慰劑組為42%。)本品不影響竇房結功能和房室傳導。高血壓或心絞痛患者合用本品和b-阻滯劑,未發(fā)現心電圖異常。本品不改變心絞痛患者的心電圖,不加重房室傳導阻滯。腎功能正常的高血壓患者用藥后,腎血管阻力降低、腎小球濾過(guò)率和腎血流增加,但濾過(guò)分數或尿蛋白不變。

毒理作用致癌、致突變和致畸。以每日0.5、1.252.5mg/kg的劑量,大鼠和小鼠連續喂食氨氯地平兩年,未證實(shí)有致癌性。最高劑量已達到了小鼠的最大耐受量,但大鼠尚未達到(以臨床最大推薦劑量10mg為基礎計算mg/m2);蚝腿旧w水平均未揭示有藥物相關(guān)的致突變性。雄性大鼠在交配前64天、雌性大鼠在交配前14天開(kāi)始給予氨氯地平,每日10mg/kg8倍于人類(lèi)最大推薦劑量),不影響生殖能力。妊娠大鼠和兔子在主要器官形成期給予氨氯地平10mg/kg8倍和23倍于人類(lèi)最大推薦劑量),未發(fā)現有致畸性和其他胚胎毒性。但是大鼠交配前14天開(kāi)始,直至整個(gè)交配期和妊娠期給予10mg/kg的氨氯地平,導致幼仔的體型明顯減。s50%),宮內死亡數量明顯增加(約5倍),同時(shí)延長(cháng)妊娠時(shí)間和分娩時(shí)程。毒性小鼠和大鼠分別單劑給予氨氯地平高達40mg/kg100mg/kg,可以導致死亡。狗單劑服用4mg/kg或更高劑量將導致明顯的外周血管擴張和低血壓。

3.藥代動(dòng)力學(xué)

    本品口服吸收良好,且不受攝入食物的影響,給藥后612小時(shí)血藥濃度達至高峰,絕對生物利用度約為6480%,表觀(guān)分布容積約為21L/kg,終末消除半衰期約為3550小時(shí),每日一次,連續給藥78天后血藥濃度達至穩態(tài),本品通過(guò)肝臟廣泛代謝為無(wú)活性的代謝物,以10%的原藥和60%的代謝物由尿液排出,血漿蛋白結合率約為97.5%。

4.用法用量

    治療高血壓的初始劑量為5mg每日一次,最大劑量為10mg每日一次。虛弱或老年患者、伴有肝功能不全患者初始劑量為2.5mg每日一次;此劑量也可為原使用其它抗高血壓藥物治療需加用本品治療的劑量。

    劑量調整應根據患者個(gè)體反應進(jìn)行。一般的劑量調整應在7-14天后開(kāi)始進(jìn)行。如臨床需要,在對患者進(jìn)行嚴密觀(guān)測后,可更快地開(kāi)始劑量調整。

    治療心絞痛的初始劑量為5-10mg,每日一次,老年及肝功能不全的患者建議使用較低劑量治療,大多數人的有效劑量為10mg/日。

5.生產(chǎn)企業(yè)

美國輝瑞制藥、揚子江制藥、蘇州東瑞等幾十家企業(yè)生產(chǎn)。

6.專(zhuān)利情況

   未有相關(guān)專(zhuān)利。

7.國內外研發(fā)概況

    氨氯地平是由美國輝瑞公司開(kāi)發(fā)的二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑,可直接舒張血管平滑肌,擴張外周小動(dòng)脈(冠脈擴張明顯),使外周阻力降低,解除冠狀動(dòng)脈痙攣。其苯磺酸鹽首次于1990年上市,用于高血壓和心絞痛的治療,1995年輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)的苯磺酸氨氯地平片(絡(luò )活喜,規格5mg)進(jìn)口我國。目前國內已有多家單位生產(chǎn)苯磺酸氨氯地平原料藥及其制劑,劑型有片劑、膠囊劑等。

8.制劑工藝

本公司掌握先進(jìn)的苯磺酸氨氯地平片制劑處方工藝和制備方法,各項藥學(xué)參數與原研企業(yè)一致。

制劑處方:苯磺酸氨氯地平、無(wú)水乳糖、微晶纖維素、玉米淀粉、硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂等。

制備工藝:干法制粒、壓片。

技術(shù)轉讓

本公司掌握先進(jìn)的苯磺酸氨氯地平片制劑處方工藝和質(zhì)量控制方法,在制劑水平和質(zhì)量控制研究方面可與原研市售制劑比對,進(jìn)行一致性評價(jià)。同時(shí)可提供苯磺酸氨氯地平片的仿制和申報技術(shù)服務(wù)。

 


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