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“波生坦片”仿制藥及一致性評價(jià)

波生坦片.png

                                                                                       Bosentan Tablets

【原研企業(yè)】瑞士愛(ài)泰隆制藥

【注冊分類(lèi)】化藥4類(lèi)

【規    格】 62.5mg、125mg

【適 癥】

本品用于治療WHO Ⅲ期和期原發(fā)性肺高壓病人的肺動(dòng)脈高壓,或者硬皮病引起的肺高壓。

【項目簡(jiǎn)介】

1.化學(xué)名稱(chēng)

    本品主要成份為波生坦,其化學(xué)名為4-叔丁基-N-[6-2-羥基-乙氧基)-5-2-甲基-苯氧基)-[2,2’]二嘧啶-4-]-苯璜酰胺一水化合物。

2.藥理毒理

    本品是一種雙重內皮素受體拮抗劑,具有對ETAETB受體的親和作用。波生坦可降低肺和全身血管阻力,從而在不增加心率的情況下增加心臟輸出量。

神經(jīng)激素內皮素是一種有力的血管收縮素,能夠促進(jìn)纖維化、細胞增生和組織重構。在許多心血管失調疾病,包括肺動(dòng)脈高壓,血漿和組織的內皮素濃度增加,表明內皮素在這些疾病中起病理作用。在肺動(dòng)脈高壓,血漿內皮素濃度與預后不良緊密相關(guān)。

波生坦是特異性?xún)绕に厥荏w。波生坦與ETAETB受體競爭結合,與ETB受體的親和力比與ETA受體的親和力稍高。在動(dòng)物肺動(dòng)脈高壓模型中,長(cháng)期口服波生坦能減少肺血管阻力、逆轉肺血管和右心室肥大。在動(dòng)物肺纖維化模型中,波生坦能減少膠原沉積。

3.藥代動(dòng)力學(xué)

    波生坦的絕對生物利用度大約為50%,而且不受食物影響。最大血漿濃度在口服給藥后3-5小時(shí)后達到。分布體積大約為18L,清除率大約為8L/h。表面消除半衰期(t1/2)為5.4小時(shí)。波生坦與血漿蛋白高度結合(>98%),主要是白蛋白。波生坦不會(huì )滲透到紅細胞。

波生坦在肝臟中被細胞色素P450同工酶CYP3A4CYP2C9代謝。在人血漿中有三種波生坦代謝物。只有一種代謝物Ro 48-5033具有藥學(xué)活性,占化合物活性的10-20%。波生坦代謝通過(guò)膽汁清除。

在嚴重腎功能受損的病人(肌酐清除率為15-30mL/min),波生坦血漿濃度減少大約10%,與腎功能正常的志愿者相比,三種代謝物的血漿濃度增加約2倍。因為低于3%的劑量通過(guò)尿排出,對于腎功能受損的病人不需調整劑量。

未在肝臟損傷的病人中進(jìn)行波生坦藥代動(dòng)力學(xué)影響的評估。由于波生坦被肝臟廣泛代謝并通過(guò)膽汁排出,肝臟受損預計影響其藥代動(dòng)力學(xué)和代謝。因此,有輕度肝臟損傷病人應慎用波生坦。僅僅當潛在益處高于風(fēng)險時(shí)才在這些病人中使用波生坦。嚴重肝損傷的病人禁忌用波生坦(見(jiàn)禁忌和警告)。

4.用法用量

    本品初始劑量為一天2次、每次62.5mg,持續4周,隨后增加至維持劑量125mg,一天2次。高于一天2次、一次125mg的劑量不會(huì )帶來(lái)足以抵消肝臟損傷風(fēng)險的益處?稍谶M(jìn)食前或后,早、晚服用本品。

腎功能受損病人:

腎功能受損對本品藥代動(dòng)力學(xué)的影響很小。不需作劑量調整。

老年人:

本品的臨床研究沒(méi)有包括足夠的年齡在65歲及大于65歲的病人并測定他們的反應是否與年輕病人相同。通常來(lái)說(shuō),因為腎和/或心臟功能下降、有伴隨疾病、其它藥物治療,尤其有肝功能降低,所以老年病人的劑量應該慎重選擇。

肝臟損害病人:

肝臟輕度損害病人應慎用本品。中度和重度肝臟損害病人嚴禁使用。

治療中止:  

沒(méi)有在推薦劑量下肺動(dòng)脈高壓病人突然中止使用本品的經(jīng)驗。為了避免臨床突然惡化,應緊密監視病人,在停藥前的3-7天應將劑量減至一半。

5.生產(chǎn)企業(yè)

瑞士愛(ài)泰隆制藥。

6.專(zhuān)利情況

   未有相關(guān)專(zhuān)利。

7.國內外研發(fā)概況

    波生坦是一種雙重內皮受體拮抗劑,具有對ETAETB受體的親和作用。波生坦可降低肺和全身血管阻力,從而在不增加心率的情況下增加心臟輸出量。本品用于治療WHO III期和IV期原發(fā)性肺高壓病人的動(dòng)脈高壓,獲準硬皮病引起的肺高壓。波生坦最早由瑞士羅氏公司開(kāi)發(fā),現瑞士愛(ài)泰隆制藥有限公司對本品有持證權。

    本品于200111月在美國作為"罕見(jiàn)病藥物"批準上市,商品名為 Tracleer。后來(lái)陸續在歐盟、冰島、挪威、澳大利亞、瑞士及以色列等國作為罕見(jiàn)病藥物上市。

8.制劑工藝

本公司掌握先進(jìn)的波生坦片制劑處方工藝和制備方法,各項藥學(xué)參數與原研企業(yè)一致。

制劑處方:波生坦、玉米淀粉、預膠化淀粉、羥乙酸鈉淀粉、聚乙烯吡咯酮、甘油山崳酸酯、硬脂酸鎂等。

制備工藝:濕法制粒、干燥、壓片、包衣。

技術(shù)轉讓

本公司掌握先進(jìn)的波生坦片制劑處方工藝和質(zhì)量控制方法,在制劑水平和質(zhì)量控制研究方面可與原研市售制劑比對,進(jìn)行一致性評價(jià)。同時(shí)可提供波生坦原料藥的仿制和申報技術(shù)服務(wù)。


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