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详细内容

“泊沙康唑緩釋片”仿制藥及一致性評價(jià)

Posaconazole Delayed-Release Tablets

【原研企業(yè)】默沙東制藥

【注冊分類(lèi)化藥4類(lèi)

【規    格】 100mg

【適 癥】

本品適用于預防侵襲性曲霉菌及念珠菌感染。

【項目簡(jiǎn)介】

1.化學(xué)名稱(chēng)

    本品主要成分為泊沙康唑,其化學(xué)名稱(chēng)為4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)四氫化-5-(1H-1,2,4-三唑-1-甲基)-3-呋喃] 甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2-[(1S,2S)-1-乙基-2-羥丙基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮。

2.藥理毒理

作用機制

    泊沙康唑三唑類(lèi)抗真菌藥,是羊毛甾醇14-脫甲基酶的強效抑制劑,后者是麥角固醇生物合成關(guān)鍵步驟的催化酶。

微生物學(xué)

體外試驗和臨床感染研究顯示,泊沙康唑對下列微生物具有抗菌活性:曲霉屬(煙曲霉,黃曲霉,土曲霉,構巢曲霉,黑曲霉,焦曲霉、赭曲霉)、念珠菌屬(白念珠菌,光滑念珠菌,克柔念珠菌,近平滑念珠菌)、新生隱球菌、粗球孢子菌、裴氏著(zhù)色霉菌、夾膜組織胞漿菌、波氏假阿利葉腫霉、鏈格孢霉屬、外瓶霉屬、鐮刀菌屬、枝氯菌屬、根毛霉屬、毛霉屬和根霉屬。

體外試驗顯示,泊沙康唑對下列酵母和霉菌也具有抗菌活性: 都柏林念珠菌、無(wú)名念珠菌、季也蒙念珠菌、葡萄牙念珠菌、乳酒念珠菌、皺褶念珠菌、熱帶念珠菌、涎沫念珠菌、平常念珠菌、解脂念珠菌、挪威念珠菌、假熱帶念珠菌、勞倫隱球菌、馬克思克魯維菌、釀酒酵母、解脂耶氏酵母、畢赤酵母屬、毛孢子菌、聚多曲霉、煙管菌、皮炎芽生菌、絮狀麥皮癬菌、巴西副球孢子菌、尖端賽多孢子菌、申克孢子絲菌、皮炎外瓶霉、犁頭霉、鱗質(zhì)霉屬、平臍蠕孢屬、彎孢屬、小孢子菌屬、擬青霉屬、青霉屬和毛癬菌屬。然而,目前針對泊沙康唑治療以上微生物引起臨床感染中的安全性和有效性,尚未有臨床試驗研究。

泊沙康唑對某些唑類(lèi)藥物治療無(wú)應答或對其它唑類(lèi)藥物耐藥的酵母和霉菌具有廣譜抗真菌活性:

念珠菌屬(包括對氟康唑、伏立康唑和伊曲康唑耐藥的白念珠菌分離株、本身對氟康唑治療不敏感的克柔念珠菌和光滑念珠菌、本身對兩性霉素B治療不敏感的葡萄牙念珠菌)

曲霉屬 (包括對氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑和兩性霉素B耐藥的分離株)

以往認定對唑類(lèi)藥物不敏感的微生物,如接合菌(如:犁頭霉屬、毛霉屬、根霉屬和根毛霉屬)

在體外,泊沙康唑對下列菌屬具有殺菌活性:

曲霉屬 

雙相型真菌(皮炎芽生菌、莢膜組織胞漿菌、馬爾內菲青霉,粗球孢子菌)

部分念珠菌屬

在動(dòng)物感染模型中, 泊沙康唑對由霉菌或酵母引起的多種真菌感染具有抗菌活性。但是,最低抑菌濃度值和有效性之間未獲得一致的相關(guān)性。

治療前,應首先取得真菌培養標本和進(jìn)行其它相關(guān)的實(shí)驗室研究(包括組織病理學(xué)),以便分離和鑒定出致病微生物。在獲得真菌培養和其它實(shí)驗室檢查結果報告之前,可以先施治療。但是,一旦獲得這些結果,應隨之對抗真菌治療方案進(jìn)行調整。

在實(shí)驗室,未發(fā)現對泊沙康唑耐藥的白念珠菌菌株;對泊沙康唑敏感性降低的煙曲霉實(shí)驗自發(fā)突變發(fā)生頻率上升為 1×10-81×10-9。臨床上白念珠菌和煙曲菌分離株對泊沙康唑敏感性有意義降低的現象很少見(jiàn)。在那些罕見(jiàn)的敏感性降低的病例中,未發(fā)現敏感性降低與臨床治療失敗之間有明顯關(guān)聯(lián)。泊沙康唑在對其它唑類(lèi)藥物耐藥的微生物感染患者中獲得治療成功;同時(shí),體外泊沙康唑對其它唑類(lèi)藥物和/或兩性霉素B耐藥的曲霉菌和念珠菌菌株具有活性作用。泊沙康唑對真菌治療的折點(diǎn)尚未確立。

抗真菌藥物聯(lián)合治療

在體外和體內對泊沙康唑與兩性霉素B或卡泊芬凈聯(lián)合給藥進(jìn)行檢測,未見(jiàn)藥物拮抗現象,在部分病例中可觀(guān)察到藥物的相加作用。這些結果的臨床意義尚未確定。

毒理研究

遺傳毒性:

泊沙康唑Ames試驗、人類(lèi)外周血淋巴細胞染色體畸變試驗、中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變試驗和小鼠骨髓微核試驗結果均為陰性。

生殖毒性:

雄性大鼠給予最大劑量180mg/kg(以健康志愿者的穩態(tài)血漿濃度計,暴露量為400mg每日2次給藥方案的1.7倍)或雌性大鼠給予45mg/kg(暴露量為400mg每日2次給藥方案的2.2倍),泊沙康唑對生育力未見(jiàn)影響。

在大鼠中,泊沙康唑劑量27mg/kg(暴露量為400mg每日2次給藥方案的≥1.4倍)可導致骨骼畸形(顱骨畸形和肋骨缺失)。在大鼠中,未觀(guān)察到骨骼畸形的劑量(無(wú)效應劑量)為9mg/kg(暴露量為400mg每日2次給藥方案的0.7倍)。在家兔中,最大劑量80mg/kg下未觀(guān)察到畸形。在家兔中,無(wú)效應劑量為20mg/kg,而大劑量4080mg/kg可導致吸收胎增加,這些劑量產(chǎn)生的暴露水平分別為400mg每日2次給藥方案的2.95.2倍。在家兔中,80mg/kg劑量下可觀(guān)察到雌性動(dòng)物體重增量減少和窩仔數減少。

在大鼠中進(jìn)行了生殖、圍產(chǎn)期和產(chǎn)后發(fā)育研究。當暴露量低于人體治療劑量時(shí),泊沙康唑可導致骨骼異常和畸形、難產(chǎn)、孕期延長(cháng)、平均每窩仔數減少以及出生后生存能力降低。在兔試驗中,當泊沙康唑的暴露量超過(guò)治療劑量時(shí)會(huì )產(chǎn)生胚胎毒性。與其它唑類(lèi)抗真菌藥物相同,這些生殖作用與給藥影響甾體激素的生成有關(guān)。

致癌性:

在為期 2年給予低于最大耐受劑量的泊沙康唑的大鼠或小鼠致癌性試驗中,未觀(guān)察到藥物相關(guān)的腫瘤。在一項為期2年的致癌性試驗中,大鼠經(jīng)口給予泊沙康唑最大劑量為20mg/kg(雌性)或30mg/kg(雄性),根據攝入高脂膳食(400mg每日2次方案)的健康志愿者中的穩態(tài)AUC計算,上述劑量產(chǎn)生的暴露量分別為該方案的3.93.5倍。在小鼠試驗中,經(jīng)口給藥最大劑量為每日60mg/kg,暴露量為 400mg每日2次方案的4.8倍。

其他:與其它唑類(lèi)抗真菌藥相同,在重復給藥毒性試驗中發(fā)現泊沙康唑對甾體激素的合成具有抑制作用。大鼠和犬毒性試驗發(fā)現,當暴露量達到或者高于人治療劑量時(shí)會(huì )產(chǎn)生腎上腺抑制作用。

在給藥3個(gè)月的犬毒性試驗中,當全身暴露量小于人治療劑量暴露量時(shí),可觀(guān)察到神經(jīng)元磷脂質(zhì)病。在給藥1年的猴毒性試驗中,未觀(guān)察到上述改變。在犬和猴中進(jìn)行的為期12個(gè)月的神經(jīng)毒性試驗中,當全身暴露量大于人治療劑量暴露量時(shí),未觀(guān)察到對中樞或周?chē)窠?jīng)系統的影響。

在大鼠中進(jìn)行的為期2年的試驗中,可觀(guān)察到導致肺泡擴張和阻塞的肺磷脂質(zhì)病。這些結果不一定代表在人中有功能改變的可能性。

在猴中進(jìn)行的重復給藥的安全藥理學(xué)試驗中,當全身暴露量是人治療劑量暴露量的4.6倍時(shí),未觀(guān)察到對心電圖的影響,包括QTQTc間期。在大鼠中進(jìn)行的重復給藥安全藥理學(xué)試驗中,當全身暴露量是人治療劑量暴露量的1.4倍時(shí),超聲心動(dòng)圖未提示心臟失代償。在大鼠和猴中,當全身暴露量分別為人治療劑量暴露量的1.4倍和4.6倍時(shí),可觀(guān)察到收縮壓和動(dòng)脈血壓升高(29 mmHg)。

3.藥代動(dòng)力學(xué)

    泊沙康唑是一種三唑類(lèi)抗真菌藥物。

劑量-效應關(guān)系研究表明,在免疫缺陷患者參加的臨床研究中,泊沙康唑血漿暴露水平的范圍較大。對患者數據的藥代動(dòng)力學(xué)-藥效學(xué)分析表明,平均泊沙康唑濃度(Cav)和預防有效性之間存在明顯的相關(guān)性。較低的Cav可增加治療失敗的風(fēng)險[在研究中定義為停止治療、使用經(jīng)驗性全身抗真菌治療(SAF)或侵襲性真菌感染(IFI]。

為了增加泊沙康唑的口服吸收并且優(yōu)化血漿濃度:

1)必須在進(jìn)餐期間或進(jìn)餐后立即(20分鐘內)服用本品。對于無(wú)法進(jìn)餐的患者,可以伴隨營(yíng)養液或碳酸飲料(如:姜汁汽水)服用本品。而對于無(wú)法進(jìn)餐或不能耐受口服營(yíng)養液或碳酸飲料的患者, 考慮采用其他抗真菌治療或對患者出現的突破性真菌感染進(jìn)行密切監測。   

2)在出現重度腹瀉或嘔吐的患者中,必須對突破性真菌感染進(jìn)行密切監測。

3)除非收益超過(guò)風(fēng)險,通常應避免可導致泊沙康唑血漿濃度降低的聯(lián)合用藥。如果需要使用這類(lèi)藥物,必須對患者出現的突破性真菌感染進(jìn)行密切監測。

    吸收:

在免疫缺陷患者參加的臨床研究中,泊沙康唑血漿暴露水平的范圍較大。對患者數據的藥代動(dòng)力學(xué)-藥效學(xué)分析表明,平均泊沙康唑濃度(Cav)和預防有效性之間存在明顯的相關(guān)性。較低的Cav可增加治療失敗的風(fēng)險[在研究中定義為停止治療、使用經(jīng)驗性全身抗真菌治療(SAF)或侵襲性真菌感染(IFI]。

泊沙康唑吸收時(shí)的 Tmax中位值約為35小時(shí)。單次口服50mg800mg和多次口服50mg,每日2次至400mg,每日2次后,泊沙康唑的血漿暴露水平(AUC)與劑量成比例增加。在發(fā)熱性中性粒細胞減少癥患者或難治性侵襲性真菌感染患者中,當劑量從400mg,每日2次增至600mg,每日2次時(shí),未觀(guān)察到暴露水平進(jìn)一步增加。多次給藥后710天可達到穩態(tài)血漿濃度。

在攝入非高脂肪膳食和高脂膳食(約50gm脂肪)的情況下單次服用200mg劑量后,泊沙康唑的平均AUCCmax分別約為空腹狀態(tài)下的3倍和4倍。在攝入營(yíng)養液(14gm脂肪)的情況下單次口服400mg后,泊沙康唑的平均AUCCmax約為空腹狀態(tài)下的3倍。為確保達到適當的血漿濃度,建議攝食或攝入營(yíng)養液后服用泊沙康唑。

分布:

泊沙康唑的表觀(guān)分布容積為1774 L,表明這類(lèi)藥物可進(jìn)行廣泛的血管外分布并可滲透至身體組織中。

泊沙康唑具有較高的蛋白結合率(大于 98%),并主要與白蛋白結合。

代謝:

泊沙康唑在血漿中主要以母體藥物的形式存在。在循環(huán)代謝產(chǎn)物中,大部分為通過(guò)UDP葡萄苷酸化作用(2相酶)形成的葡萄糖醛酸苷結合物。泊沙康唑不會(huì )產(chǎn)生任何主要的循環(huán)氧化(CYP450介導下)代謝產(chǎn)物。尿液和糞便中排泄的代謝產(chǎn)物大約占放射性標記物劑量的17%。

泊沙康唑主要通過(guò)UDP葡糖苷酸化(2相酶)進(jìn)行代謝,并且是p糖蛋白(P-gp)泵出作用的底物。因此,這些清除途徑的抑制劑或誘導劑可對泊沙康唑的血漿濃度產(chǎn)生影響。

對于人類(lèi)肝臟微粒體的體外研究和臨床研究表明,泊沙康唑主要為CYP3A4抑制劑。在健康志愿受試者中進(jìn)行的臨床研究也表明,泊沙康唑是強效CYP3A4抑制劑,證據為咪達唑侖的AUC升高5倍以上。因此,泊沙康唑可導致主要通過(guò)CYP3A4代謝的藥物的血漿濃度升高。

其它臨床研究證明,與泊沙康唑200mg,每日1次方案聯(lián)用時(shí),齊多夫定、拉米夫定、利托那韋、茚地那韋或咖啡因未受到臨床顯著(zhù)的影響;因此,與泊沙康唑200mg,每日1次方案聯(lián)用時(shí),不需要對這些藥物進(jìn)行劑量調整。

排泄:

泊沙康唑消除的平均半衰期(t1/2)為35小時(shí)(范圍:20-66小時(shí)),全身清除率(CL/F)為32L/hr。泊沙康唑主要通過(guò)糞便消除(在120小時(shí)內,71%的放射性標記物劑量),其中消除的主要成分為母體藥物(66%的放射性標記物劑量)。腎臟清除是次要消除途徑,其中120小時(shí)內13%的放射性標記物劑量通過(guò)尿液排泄(不到 0.2%的放射性標記物劑量為母體藥物)。

4.用法用量

    4.1、用量

適應癥

劑量和治療持續時(shí)間

預防侵襲性曲霉菌和念珠菌感染

負荷劑量:第1300mg100mg緩釋片,3片),每日2次。

維持劑量:300mg100mg緩釋片,3片),每日1次,從第2天開(kāi)始。療程根據中性粒細胞減少癥或免疫抑制的恢復程度而定。

4.2、用法

保持片劑完整,不得分開(kāi),壓碎或咀嚼。

必須在進(jìn)餐期間服用本品,增加泊沙康唑的口服吸收并且優(yōu)化血漿濃度。

本品只能用于適應癥的預防。

5.生產(chǎn)企業(yè)

5.1原料生產(chǎn)企業(yè):無(wú)

5.2制劑生產(chǎn)企業(yè):默沙東制藥(原研在審評)。

6.專(zhuān)利情況

   未有相關(guān)專(zhuān)利。

7.國內外研發(fā)概況

泊沙康唑是由美國默沙東公司研發(fā)生產(chǎn)用于預防侵襲性真菌感染的三唑類(lèi)抗真菌藥,201311月被美國FDA批準上市,商品名為諾科飛®Noxafil®,規格100mg。

泊沙康唑抗真菌譜廣,抗菌效力強,對曲霉菌和其它真菌都有殺菌作用,尤其是對多烯類(lèi)化合物和其它三唑類(lèi)耐藥或侵襲性真菌感染有效。臨床研究顯示,本品有效率高,口服方便,吸收良好,不良反應輕,耐受性良好,能夠更有效地預防真菌感染,降低患者死亡率;與現有抗真菌藥比較,更為安全。

8.制劑工藝

本公司掌握先進(jìn)的泊沙康唑緩釋片制劑處方工藝和制備方法,各項藥學(xué)參數與原研企業(yè)一致。

制劑處方泊沙康唑、醋酸琥珀羥丙甲纖維素、微晶纖維素、羥丙纖維素、交聯(lián)纖維素鈉、二氧化硅、硬脂酸鎂等。

制備工藝:熱熔擠壓、研磨粉碎、混合、壓片、包衣。

技術(shù)轉讓

本公司掌握先進(jìn)的泊沙康唑緩釋片制劑處方工藝和質(zhì)量控制方法,在制劑水平和質(zhì)量控制研究方面可與原研市售制劑比對,進(jìn)行一致性評價(jià)。同時(shí)可提供泊沙康唑緩釋片的仿制和申報技術(shù)服務(wù)。

 


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