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详细内容

“達沙替尼片”仿制藥及一致性評價(jià)

達沙替尼片.png

                                                                                          Dasatinib Tablets

【原研企業(yè)】百時(shí)美施貴寶

【注冊分類(lèi)】化藥4類(lèi)

【規    格】 20mg、50mg、70mg、100mg

【適 癥】

本品用于治療對甲磺酸伊馬替尼耐藥,或不耐受的費城染色體陽(yáng)性(Ph+慢性髓細胞白血病CML慢性期、加速期和急變期急粒變和急淋變)成年患者。

【項目簡(jiǎn)介】

1.化學(xué)名稱(chēng)

    本品主要成份為達沙替尼,化學(xué)名稱(chēng)為:N-(2--6-甲基苯基)-2({6-[4-(2-羥基乙基)哌嗪基-1]-2-甲基嘧啶基-4}氨基)-1,3-噻唑-5-酰胺,一水合物。

2.藥理毒理

    達沙替尼抑制BCR-ABL激酶和SRC家族激酶以及許多其它選擇性的致癌激酶,包括c-KIT、ephrinEPH)受體激酶和PDGFβ受體。達沙替尼是一種強效的、次納摩爾(subnanomolar)的BCR-ABL激酶抑制劑,其在0.6-0.8nM的濃度下具有較強的活性。它與BCR-ABL酶的無(wú)活性及有活性構型均可結合。

    體外研究中,達沙替尼在表達各種伊馬替尼敏感和耐藥疾病的白血病細胞系中具有活性。這些非臨床研究的結果表明,達沙替尼可以克服由下列原因導致的伊馬替尼耐藥:BCR-ABL過(guò)表達、BCR-ABL激酶區域突變、激活包括SRC家族激酶(LYN,HCK)在內的其他信號通道,以及多藥耐藥基因過(guò)表達。此外,達沙替尼可在次納摩爾濃度下抑制SRC家族激酶。

    在使用鼠CML模型所單獨進(jìn)行的體內試驗中,達沙替尼能夠防止慢性期CML向急變期的進(jìn)展,同時(shí)延長(cháng)了荷瘤小鼠(源于生長(cháng)在不同部位的患者CML細胞系,包括中樞神經(jīng)系統)的生存期。

3.藥代動(dòng)力學(xué)

    達沙替尼經(jīng)口服后可被快速吸收,在0.5-3小時(shí)內達到峰值濃度?诜,在25mg120mg,每日2次的劑量范圍內,平均暴露(AUCτ)的增加大約與劑量的增加呈正比;颊咧羞_沙替尼的總體平均終末半衰期大約為5-6小時(shí)。

    來(lái)自健康受試者的數據表明,在高脂飲食30分鐘后單次給予100mg的達沙替尼可使達沙替尼的平均AUC增加14%。服用達沙替尼30分鐘前給予低脂飲食可使達沙替尼的平均AUC增加21%。所觀(guān)察到的食物作用并不能代表與臨床相關(guān)的暴露的改變。

    在患者中,達沙替尼具有較大的表觀(guān)分布容積(2,505L),表明該藥物可以廣泛地分布于血管外。體外試驗表明,達沙替尼在臨床相關(guān)的濃度下與血漿蛋白結合率大約為96%。

    達沙替尼在人體被廣泛地代謝,有多個(gè)酶參與了代謝產(chǎn)物的形成。在接受100mg[[sup]14[/sup]C]標記的達沙替尼的健康受試者中,原形達沙替尼占血漿中循環(huán)放射性的29%。血漿濃度和在體外測定的活性表明,達沙替尼的代謝產(chǎn)物不太可能在所觀(guān)察到的藥物藥理學(xué)活性中發(fā)揮主要作用。CYP3A4是主要負責達沙替尼代謝的酶。

    達沙替尼是CYP3A4的一種較弱的時(shí)間依賴(lài)性抑制劑。在臨床相關(guān)的濃度下,達沙替尼不能抑制CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D62E1。達沙替尼不是人類(lèi)CYP酶的誘導劑。

    該藥主要通過(guò)糞便清除,大部分是以代謝產(chǎn)物的形式。單次口服[[sup]14[/sup]C]標記的達沙替尼后,大約89%劑量在10天內清除,其中分別有4%85%放射性從尿液和糞便中回收。原形的達沙替尼分別占尿液和糞便中劑量的0.1%19%,其余的劑量為代謝產(chǎn)物。

4.用法用量

Ph+慢性期CML的患者推薦起始劑量為達沙替尼100mg,每日1次,口服。服用時(shí)間應當一致,早上或晚上均可。

Ph+加速期、急變期(急粒變和急淋變)CML的患者推薦起始劑量為70mg,每日2次,分別于早晚口服。

5.生產(chǎn)企業(yè)

百時(shí)美施貴寶、正大天晴。

6.專(zhuān)利情況

   未有相關(guān)專(zhuān)利。

7.國內外研發(fā)概況

    達沙替尼為一種口服的強效致癌激酶的抑制劑,現正在開(kāi)展將其用于治療各期慢性髓細胞白血。CML)、費城染色體陽(yáng)性急性淋巴細胞白血。Ph+ALL)和實(shí)體瘤患者的研究工作。達沙替尼由美國Bristol-MyersSquibbCompany開(kāi)發(fā),2013年進(jìn)口我國。

8.制劑工藝

本公司掌握先進(jìn)的達沙替尼片制劑處方工藝和制備方法,各項藥學(xué)參數與原研企業(yè)一致。

制劑處方:達沙替尼、一水乳糖、微晶纖維素、羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂等。

制備工藝:濕法制粒、干燥、混合、壓片、包衣。

技術(shù)轉讓

本公司掌握先進(jìn)的達沙替尼片制劑處方工藝和質(zhì)量控制方法,在制劑水平和質(zhì)量控制研究方面可與原研市售制劑比對,進(jìn)行一致性評價(jià)。同時(shí)可提供達沙替尼原料藥的仿制和申報技術(shù)服務(wù)。


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