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详细内容

“吉法酯、吉法酯片、吉法酯軟膠囊”新藥及一致性評價(jià)

吉法酯、吉法酯片、吉法酯軟膠囊.png

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項目名稱(chēng)吉法酯、吉法酯片、吉法酯軟膠囊

注冊分類(lèi)3+4+3

申報劑型】原料+片50mgg+軟膠囊50mg、100mg

【原研企業(yè)】日本生晃榮養藥品株式會(huì )

項目簡(jiǎn)介

 1.主要化學(xué)成分

    吉法酯其化學(xué)名稱(chēng)為:4E,8E)-5,9,13-三甲基-4,8,12-十四三烯酸-(2E)-3,7-二甲基-2,6-辛二烯酯。化學(xué)結構式:





   

    分子式:C27H44O2

    分子量:400.64

    CAS號:51-77-4

2.適應癥

(1)用于改善下列患者的胃粘膜病變(糜爛、出血、變紅、急性潰瘍),急慢性胃炎的急性發(fā)作。

(2)胃潰瘍、十二指腸潰瘍

3.藥理毒理

    作用機制

吉法酯能夠保護胃粘膜,促進(jìn)潰瘍修復愈合,增加胃粘膜前列腺素,防止粘膜電位差低下,促進(jìn)可溶性粘液分泌,增加可視粘液層厚度,增強胃粘膜屏障,擴張胃粘膜微循環(huán),改善血流分布。以兔子研究吉法酯對中樞系統、心血管系統的作用,結果顯示對其無(wú)影響。以貓研究對呼吸系統的作用、以小白鼠研究對胃液分泌抑制作用、抗炎癥作用、血糖降下作用和利尿作用,結果均無(wú)不良影響。

主要藥效學(xué)

1抗胃粘膜病變作用

各種實(shí)驗顯示對本品胃粘膜病變有促進(jìn)治愈作用或者抑制作用。對鹽酸—阿司匹林所致的大鼠胃病變、大鼠各種疲勞性胃病變、大鼠酒精所致的胃病變、大鼠鹽酸牛黃疸酸鹽所致的胃病變、狗Mann-Williamson潰瘍、大鼠創(chuàng )傷性潰瘍、荷蘭鼠維生素所致的潰瘍、大鼠利血平所致的潰瘍、大鼠氫化潑尼松所致的潰瘍、大鼠Phenylbutazon潰瘍、大鼠饑餓所致的潰瘍等均有治愈或抑制潰瘍面擴展的作用;

2增強胃粘膜抵抗力

吉法酯能增強大鼠胃粘膜PGE2、PGI2、防止胃粘膜電位低下,抑制胃粘膜損傷、促進(jìn)胃粘膜修復。對家兔具有激活胃粘膜組織代謝作用。

3胃粘膜分泌增進(jìn)作用

本品可增加人體胃可視粘液層的厚度、增加可溶性粘液作用、增加胃粘液壁厚度,增強防御(Gasric Mucous Barrier)作用。

4胃粘膜微小循環(huán)改善作用

本品可改善大鼠胃粘膜氧氣供給狀態(tài)作用、增加狗胃粘膜血流量、能改善家兔胃粘膜血流分布。

急性毒性

采用雄性和雌性的dd系Mouse及雄性和雌性的Wistar Rat按照下表給藥:經(jīng)口給藥實(shí)驗表明:LD50均大于9,000mg/kg;肌肉給藥實(shí)驗表明:LD50均大于13,500mg/kg。

長(cháng)期毒性

采用體重為5000、10000mg/kg的小白鼠口服1個(gè)月,體重為50~1450mg/kg的小白鼠口服3個(gè)月,及體重為100、250mg/kg的狗口服3個(gè)月給藥實(shí)驗,沒(méi)有特別異常。小白鼠1日40~1300mg/kg連續口服給藥,各臟器的組織病理學(xué)檢查,大量口服群除有可逆的輕度的膽管增生以外,無(wú)其他任何顯著(zhù)的變化。

生殖毒性及致畸性

以大白鼠、荷蘭鼠研究吉法酯的生殖毒性,在大白鼠及荷蘭鼠妊娠后連續6天口服給用本品,每天40~1000mg/kg,結果未見(jiàn)胎仔有任何由于藥劑的作用而發(fā)生的任何異常表現。未見(jiàn)文獻報道其它的毒副反應。

藥代動(dòng)力學(xué)

吉法酯50mg/kg經(jīng)口一次給藥實(shí)驗表明:其吸收率達60~70%。在口服6小時(shí)后血液濃度達到最高峰,24小時(shí)后尿中排泄12.4%,呼氣排出19.5%,糞便中排泄30~40%。

4.臨床研究

4.1李懿、張正等對惠加強-G治療慢性胃炎的療效及對眼壓影響的觀(guān)察

例選擇2002年3月~2002年l2月就診于四川大學(xué)華西醫院消化門(mén)診的慢性胃炎病人共20例,經(jīng)胃鏡確診為慢性淺表性胃炎,其中男5例,30~65歲(平均45歲),女15例,27~57歲(平均43歲)。

用藥方法:惠加強-G由日本大阪生晃榮養藥品株式會(huì )社生產(chǎn),上海國藥外高橋醫藥有限公司提供(批號:GN-014)每次800mg,每日三次,餐前口服,連服三周。

結論及討論:通過(guò)對20例慢性淺表性胃炎患者臨床觀(guān)察,治療l周時(shí)的總有效率為55%,治療3周后的總有效率為90%。說(shuō)明惠加強-G對慢性胃炎的各種臨床癥狀如腹脹、燒心、噯氣、腹痛、食欲減退等均有一定療效,尤以治療三周后的療效突出,證明該藥可作為消化道疾病緩解改善癥狀藥物供臨床應用。本試驗結果提示治療3周后綜合評價(jià)及各臨床癥狀緩解方面均較治療1周為佳,兩組治療有效率有顯著(zhù)差異P<0.01。說(shuō)明使用該藥療程至少不少于3周為宜。

4.2 王香月、廖振爾對胃加強-G治療非潰瘍性消化不良的臨床觀(guān)察

病例選擇具有慢性腹部疼痛,飽脹燒心、反酸、噯氣、納差、惡心及嘔吐等癥狀,病程1年以上,經(jīng)纖維胃鏡檢查示胃粘膜基本正常,或僅有慢性淺表性胃炎、十二指腸炎,排除了靡爛潰瘍及腫瘤等器質(zhì)性病變。實(shí)驗室、B超、X線(xiàn)檢查未發(fā)現肝、膽、胰器質(zhì)性病變。兩組病人均無(wú)患有心血管、腎臟疾患。兩組病人共40例,分為治療組與對照組各20例,年齡25~50歲,其中治療組男18例,女22例;對照組男女各10例;兩組性別、年齡相仿。

用藥方法:治療組給予胃加強-G 800mg,每日3次,餐前半小時(shí)口服,對照組給予胃復安10mg,每日3次,餐前半小時(shí)口服,整個(gè)療程4周。

結果及討論:本組應用胃加強-G治療非潰瘍性消化不良病人,臨床觀(guān)察表明有不同程度的療效,尤對緩解上腹疼痛、飽脹、噯氣、反酸、燒心等癥狀效果顯著(zhù),經(jīng)治療前后的血常規及肝、腎功能檢查,未見(jiàn)有明顯紅、白細胞減少及肝、腎功能損害等副反應,亦無(wú)出現明顯口干、心跳腹瀉或便秘表現,而胃復安對非潰瘍性消化不良的癥狀改善也有不同程度的療效,但常見(jiàn)的副反應有嗜睡以及錐體外系癥狀而限制了其應用。因此,胃加強-G作為治療非潰瘍性消化不良是有效的,值得臨床推廣應用。

4.3 對消化性潰瘍的治療

經(jīng)過(guò)日本名古屋大學(xué)內科、國立京都醫院、新瀉地區8個(gè)醫院(新瀉大學(xué)醫學(xué)系第三內科、新瀉市民醫院、田代消化系統專(zhuān)科醫院、長(cháng)岡紅十字醫院、厚生連長(cháng)岡中央綜合醫院、立川綜合醫院、信樂(lè )園醫院、縣立治癌中心新瀉醫院)、國內廣東省人民醫院等,對消化性潰瘍141例觀(guān)察結果,總有效率未85.3%。

4.4 對各種胃炎的治療

日本新瀉地區8個(gè)醫院用此藥治療急、慢性胃炎36例,男22例,女14例,年齡39~60歲,平均年齡為44歲。出血性胃炎14例,靡爛性胃炎18例,淺表性胃炎4例,用藥前經(jīng)內窺鏡檢查確診。用藥3,7,14天后復查,于用藥后1~2周進(jìn)行內窺鏡檢查,最后判斷用藥2周后作內窺鏡圖片分析。

    經(jīng)臨床試用觀(guān)察表明:慢性胃炎的治療, 吉法酯第1周改善率達60%, 第4周改善率達85%。急性糜爛性胃炎并發(fā)出血的治療全部消失, 顯著(zhù)改善率85%, 心窩痛、食欲不振、嘔吐等臨床癥狀消失率達100%。對急慢性胃粘膜病變出血, 改善率為87%。對消化性潰瘍的治療, 治愈率達90%, 其中顯效率為82.5%。十二指腸潰瘍總有效率為91.2%,其中顯效率達85.3%。適用于胃遺瘍, 十二指腸潰瘍、急慢性胃炎、空腸潰瘍、胃莊攣、胃灼熱、結腸炎和消化不良癥等胃腸疾病。

5.國內外上市情況

吉法酯能調整胃腸機能,加強胃腸粘膜保護作用,具有節制胃酸,消除胃痛,消除飽滯,除胃氣去胃脹,幫助消化的作用,可用于胃灼熱,胃腸脹氣及消化不良等胃腸疾病,對急性胃粘膜損害亦有保護作用,其主要成分吉法酯最初由卷心菜分離所得,后由Adami等合成而得。日本生晃榮養藥品株式會(huì )社上市銷(xiāo)售,于2001年4月進(jìn)口,進(jìn)口注冊證號為:X20010139,H20040173,該藥兼具有治療,預防作用。

除有日本生晃榮養藥品株式會(huì )社進(jìn)口外暫無(wú)國內企業(yè)生產(chǎn)上市。

技術(shù)工藝

1. 吉法酯原料

1.1 工藝路線(xiàn)

吉法酯的合成有3步反應1步精制:

第一步:反式-橙花叔醇與原乙酸三乙酯進(jìn)行加成反應。

    

    第二步:中間體酯在堿性條件下水解生成酸。

    

    第三步:中間體酸與香葉醇進(jìn)行酯化反應生成吉法酯。

    

    精制:采用新技術(shù),對吉法酯粗品進(jìn)行純化,即節省溶劑又提高了收率,更能有效地去除油狀物內的可溶性雜質(zhì)。

1.2 物料和試劑

    起始物料:反式-橙花叔醇、香葉醇、原乙酸三乙酯。

    化學(xué)試劑:乙酸乙酯、乙醇、異丁酸、氯化鈉、氫氧化鉀、無(wú)水硫酸鈉、濃硫酸、二甲苯、正己烷等。

1.3 晶型問(wèn)題

該產(chǎn)品為淡黃色油狀物,無(wú)晶型問(wèn)題。

1.4 雜質(zhì)研究

主要考察反應起始物料香葉醇、反式橙花叔醇、原乙酸三乙酯和2個(gè)中間體?刂茊蝹(gè)雜質(zhì)小于0.1%,總雜小于1.0%。

1.5 異構體研究

    本品為順?lè )串悩,需要控制異構體的比例,采用氣相色譜法參照日本藥典標準進(jìn)行了研究,限定了異構體比例的范圍。

2. 吉法酯軟膠囊

2.1 制劑處方

由于原料為油狀物不溶于水,適合作成軟膠囊。

所用輔料為:甘油、乙基-對羥基安息香酸酯、對羥基苯甲酸丁酯、明膠等。

2.2 制劑工藝

軟膠囊常規工藝。

2.3 雜質(zhì)研究

主要考察原料合成的中間體和起始物料,本品為酯其水解產(chǎn)為為原料合成的中間體?刂茊蝹(gè)雜質(zhì)小于0.1%,總雜小于1.0%。

3.吉法酯片

3.1 制劑處方

由于原料為油狀物不溶于水,采用硅鋁酸鎂進(jìn)行吸附后壓片。

所用輔料為:硅鋁酸鎂、微晶纖維素、乳糖等。

3.2 制劑工藝

片常規工藝。

3.3 雜質(zhì)研究

主要考察原料合成的中間體和起始物料,本品為酯其水解產(chǎn)為為原料合成的中間體?刂茊蝹(gè)雜質(zhì)小于0.1%,總雜小于1.0%。

技術(shù)轉讓

經(jīng)過(guò)9年的細致研究,本公司在國內率先突破了油狀物原料藥吉法酯合成及純化問(wèn)題,解決了異構體比例控制難題。主要工藝特點(diǎn):

1.采用先進(jìn)的ZF技術(shù),突破了油狀原料藥的分離純化難題,提高了收率,避免了傳統柱分離所產(chǎn)生的固體硅膠廢物處理問(wèn)題和大量的有機溶劑消耗。

2.吉法酯為順?lè )串悩嬻w的混合物,本工藝解決了其異構體比例控制難題。

3.吉法酯片和軟膠囊的處方工藝,嚴格按照日本原研進(jìn)行研究,可以做到一致性。

    本公司已經(jīng)完成吉法酯、吉法酯、吉法酯軟膠囊的工藝研究、質(zhì)量研究及穩定性研究,可以對外進(jìn)行技術(shù)轉讓?zhuān)峁┥陥筚Y料,并進(jìn)行工藝轉讓交接。

 




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