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“吉非替尼、吉非替尼片”新藥及一致性評價(jià)

吉非替尼、吉非替尼片.png

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【原研企業(yè)】阿斯利康制藥

【注冊分類(lèi)】化藥3+4類(lèi)

【規    格】0.25g

【適 癥】

適用于治療既往接受過(guò)化學(xué)治療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)。既往化學(xué)治療主要是指鉑劑和多西紫杉醇治療。

項目簡(jiǎn)介

 1.主要化學(xué)成分

    吉非替尼化學(xué)名稱(chēng)為:N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉-4-胺。其結構式為:

分子式C22H24ClFN4O3

分子量446.90

    CAS號:184475-35-2

    化合物專(zhuān)利96193526.X 于2016年4月過(guò)期。

2.適應癥

    本品適用于治療既往接受過(guò)化學(xué)治療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)。既往化學(xué)治療主要是指鉑劑和多西紫杉醇治療。

    對于化學(xué)治療失敗的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的療效,是基于客觀(guān)反應率指標而確立的,尚無(wú)對照性的研究顯示改善疾病相關(guān)癥狀和延長(cháng)生存期方面的臨床受益。本品用于非小細胞肺癌二線(xiàn)治療的現有數據僅基于非對照的臨床研究,尚待設計良好的對照的臨床試驗進(jìn)一步證實(shí)。

    對于非小細胞肺癌的一線(xiàn)治療,兩個(gè)大型的隨機對照臨床試驗結果表明: 基于鉑劑的二聯(lián)化療方案合用本品治療后未顯示任何受益,因此,吉非替尼不適用于此種治療。

3.藥理毒理

    吉非替尼是一種選擇性表皮生長(cháng)因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑,該酶通常表達于上皮來(lái)源的實(shí)體瘤。

    吉非替尼廣泛抑制異種移植于裸鼠的人腫瘤細胞的生長(cháng),抑制其血管生成,在體外,可增加人腫瘤細胞衍生系的凋亡并抑制血管生成因子的侵入和分泌。在動(dòng)物試驗或體外研究中已證實(shí)吉非替尼可提高化療、放療及激素治療的抗腫瘤活性。

毒理學(xué)研究

    非臨床(體外)研究資料表明吉非替尼具有抑制心臟動(dòng)作電位復極化過(guò)程(如QT間期)的可能性。但由臨床研究和上市后監測獲得的安全性資料未提示吉非替尼對心臟有任何不良作用。

致癌,致畸和生殖毒性

    未進(jìn)行吉非替尼的致癌研究。在基因突變分析(細菌和體外哺乳動(dòng)物細胞)和裂解試驗(體外哺乳動(dòng)物細胞和體內大鼠微核試驗)中,吉非替尼未顯示基因毒性作用。

    在交配前4周至妊娠7天期間給予吉非替尼20mg/kg/天(按體表面積計為臨床用藥劑量的0.7倍),可對雌鼠排卵產(chǎn)生影響 ,導致黃體量下降。

在器官發(fā)生期給予可產(chǎn)生母體毒性劑量的吉非替尼,在大鼠中可觀(guān)察到成骨不全的發(fā)生率升高,在家兔中可觀(guān)察到胎兒體重下降。在大鼠中未觀(guān)察到畸型,僅在產(chǎn)生嚴重母體毒性的劑量下可在家兔中觀(guān)察到畸型。

    當給予哺乳大鼠口服5mg/kg吉非替尼(按體表面積計為臨床用藥劑量的0.2倍),吉非替尼及某些代謝產(chǎn)物廣泛分泌入乳汁。

    在大鼠妊娠及分娩期間給于吉非替尼20mg/kg/天(按體表面積計為臨床用藥劑量的0.7倍)的劑量,可減少幼鼠的存活率。

4.國內外上市情況

吉非替尼由英國阿斯利康制藥公司開(kāi)發(fā)。2002年首次于日本上市,2005年我國批準進(jìn)口用于治療不適合化療的局部晚期或者轉移性非小細胞肺癌的一線(xiàn)用藥。

除有阿斯利康制藥進(jìn)口外暫無(wú)國內企業(yè)生產(chǎn)上市。

技術(shù)工藝

1. 吉非替尼原料

    起始物料:3.4-二氫-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯、3-氯-4-氟苯胺、N-(3-氯丙基)嗎啡啉。包括4步化學(xué)反應.

    化學(xué)試劑:DMF、草酰氯、三氯甲烷、碳酸氫鈉、異丙醇、氫氧化鈉、甲醇、鹽酸、碳酸鉀、碘化鉀、異丙醚、無(wú)水乙醇等。

我們開(kāi)發(fā)的為無(wú)水合物單一晶型。

2. 吉非替尼

按照原研究工藝采用濕法制粒。由于原料不溶于水,所以對制劑所用原料粒徑有嚴格控制,具體參數略。

所用輔料為:一水乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚維酮、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂。

采用胃溶性薄膜衣:羥丙甲纖維素、聚乙二醇300、二氧化鈦、氧化鐵紅、氧化鐵黃等。

技術(shù)轉讓

    本公司掌握先進(jìn)的吉非替尼片制劑處方工藝和質(zhì)量控制方法,在制劑水平和質(zhì)量控制研究方面可與原研市售制劑比對,進(jìn)行一致性評價(jià)。同時(shí)可提供吉非替尼片的仿制和申報技術(shù)服務(wù)。

 


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