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化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物 等效性研究技術(shù)指導原則

                                    指導原則編號: H  G C L 2 - 1


 

                                                   二○○五年三月


 

 

            目

 

 

 

一、概述···················································································································································1

 

二、生物利用度和生物等效性基本概念及應用·····························································2

 

三、生物利用度和生物等效性研究方法··············································································4

 

四、生物利用度和生物等效性研究具體要求···································································6

 

(一)生物樣本分析方法的建立和確證·····································································6

 

(二)實(shí)驗設計與操作·········································································································11

 

(三)數據處理及統計分析······························································································17

 

(四)結果的評價(jià)···················································································································20

 

(五)臨床報告內容··············································································································21

 

五、特殊制劑······································································································································22

 

(一)口服緩控釋制劑········································································································22

 

(二)特殊活性成分制劑···································································································24

 

(三)復方制劑························································································································25

 

六、結語(yǔ)················································································································································25

 

七、名詞解釋······································································································································25

 

八、參考文獻·····································································································································26

 

九、著(zhù)者················································································································································28


 


 

一、概述

 

藥物制劑要產(chǎn)生最佳療效,其藥物活性成分應當在預期時(shí)間段內釋放吸收并被轉運到作用部位達到預期的有效濃度。大多數藥物是進(jìn)入血液循環(huán)后產(chǎn)生全身治療效果的,作用部位的藥物濃度和血液中藥物濃度存在一定的比例關(guān)系,因此可以通過(guò)測定血液循環(huán)中的藥物濃度來(lái)獲得反映藥物體內吸收程度和速度的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數,間接預測藥物制劑的臨床治療效果,以評價(jià)制劑的質(zhì)量。允許這種預測的前提是制劑中活性成分進(jìn)入體內的行為是一致并且可重現的。

 

生物利用度(Bioavailability BA)是反映藥物活性成分吸收進(jìn)入體內的程度和速度的指標。過(guò)去出現的一些由于制劑生物利用度不同而導致的不良事件,使人們認識到確有必要對制劑中活性成分生物利用度的一致性或可重現性進(jìn)行驗證,尤其是在含有相同活性成分的仿制產(chǎn)品要替代它的原創(chuàng )制劑進(jìn)入臨床使用的時(shí)候。鑒于藥物濃度和治療效果相關(guān),假設在同一受試者,相同的血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)意味著(zhù)在作用部位能達到相同的藥物濃度,并產(chǎn)生相同的療效,那么就可以藥代動(dòng)力學(xué)參數作為替代的終點(diǎn)指標來(lái)建立等效性,即生物等效性(Bioequivalence BE)。

 

BA  BE 研究已經(jīng)成為評價(jià)制劑質(zhì)量的重要手段。本指導原則將重點(diǎn)闡述 BA 和 BE 研究的相關(guān)概念,應用范圍和 BA 和 BE 研究的設計、操作和評價(jià)等。

本指導原則主要是針對化學(xué)藥品口服制劑的 BA  BE 研究,也適用于其他需要吸收起全身作用的化學(xué)藥品制劑。因為在具體應用過(guò)程中有可能面臨多種情況,對于一些特殊問(wèn)題,仍應遵循具體問(wèn)題具體分析的原則。

 

二、BA  BE 基本概念及應用

 

1. 生物利用度:是指藥物活性成分從制劑釋放吸收進(jìn)入全身循環(huán)的程度和速度。一般分為絕對生物利用度和相對生物利用度。絕對生物利用度是以靜脈制劑(通常認為靜脈制劑生物利用度為 100%)為參比制劑獲得的藥物活性成分吸收進(jìn)入體內循環(huán)的相對量;相對生物利用度則是以其他非靜脈途徑給藥的制劑(如片劑和口服溶液)為參比制劑獲得的藥物活性成分吸收進(jìn)入體循環(huán)的相對量,

 

2. 生物等效性:是指藥學(xué)等效制劑或可替換藥物在相同試驗條件下,服用相同劑量,其活性成分吸收程度和速度的差異無(wú)統計學(xué)意義。通常意義的 BE 研究是指用 BA 研究方法,以藥代動(dòng)力學(xué)參數為終點(diǎn)指標,根據預先確定的等效標準和限度進(jìn)行的比較研究。在藥代動(dòng)力學(xué)方法確實(shí)不可行時(shí), 也可以考慮以臨床綜合療效、藥效學(xué)指標或體外試驗指標等進(jìn)行比較性研究,但需充分證實(shí)所采用的方法具有科學(xué)性和可行性。

 

了解以下幾個(gè)概念將有助于理解 BA  BE

 

原創(chuàng )藥(Innovator Product):是指已經(jīng)過(guò)全面的藥學(xué)、藥理學(xué)和毒理學(xué)研究以及臨床研究數據證實(shí)其安全有效性并首次被批準上市的藥品。

 

藥學(xué)等效性(Pharmaceutical equivalence):如果兩制劑含等量的相同活性成分,具有相同的劑型,符合同樣的或可比較的質(zhì)量標準,則可以認為他們是藥學(xué)等效的。藥學(xué)等效不一定意味著(zhù)生物等效,因為輔料的不同或生產(chǎn)工藝差異等可能會(huì )導致藥物溶出或吸收行為的改變。

        治療等效性(Therapeutic equivalence):如果兩制劑含有相同活性成分,并且臨床上顯示具有相同的安全性和有效性,可以認為兩制劑具有治療等效性。如果兩制劑中所用輔料本身并不會(huì )導致有效性和安全性問(wèn)題,生物等效性研究是證實(shí)兩制劑治療等效性最合適的辦法。如果藥物吸收速度與臨床療效無(wú)關(guān),吸收程度相同但吸收速度不同的藥物也可能達到治療等效。而含有相同的活性成分只是活性成分化學(xué)形式不同(如某一化合物的鹽、酯等)或劑型不同(如片劑和膠囊劑)的藥物制劑也可能治療等效。

 

基本相似藥物(Essentially similar product):如果兩個(gè)制劑具有等量且符合同一質(zhì)量標準的藥物活性成分,具有相同劑型,并且經(jīng)過(guò)證明具有生物等效性,則兩個(gè)制劑可以認為是基本相似藥物。從廣義上講,這一概念也應適用于含同一活性成分的不同的劑型,如片劑和膠囊劑。與原創(chuàng )藥基本相似藥物是可以替換原創(chuàng )藥使用的。

 

BA  BE 均是評價(jià)制劑質(zhì)量的重要指標,BA 強調反映藥物活性成分

 

到達體內循環(huán)的相對量和速度,是新藥研究過(guò)程中選擇合適給藥途徑和確

 

定用藥方案(如給藥劑量和給藥間隔)的重要依據之一。BE 則重點(diǎn)在于以預

 

先確定的等效標準和限度進(jìn)行的比較,是保證含同一藥物活性成分的不同

 

制劑體內行為一致性的依據,是判斷后研發(fā)產(chǎn)品是否可替換已上市藥品使

 

用的依據。

 

BA  BE 研究在藥品研發(fā)的不同階段有不同作用:

 

在新藥研究階段,為了確定新藥處方、工藝合理性,通常需要比較改

 

變上述因素后制劑是否能達到預期的生物利用度;開(kāi)發(fā)了新劑型,要對擬


 

上市劑型進(jìn)行生物利用度研究以確定劑型的合理性,通過(guò)與原劑型比較的

 

BA 研究來(lái)確定新劑型的給藥劑量,也可通過(guò) BE 研究來(lái)證實(shí)新劑型與原劑

 

型是否等效;在臨床試驗過(guò)程中,可通過(guò) BE 研究來(lái)驗證同一藥物的不同

 

時(shí)期產(chǎn)品的前后一致性,如:早期和晚期的臨床試驗用藥品,臨床試驗用

 

藥品(尤其是用于確定劑量的試驗藥)和擬上市藥品等。

 

在仿制生產(chǎn)已有國家標準藥品時(shí),可通過(guò) BE 研究來(lái)證明仿制產(chǎn)品與

 

原創(chuàng )藥是否具有生物等效性,是否可與原創(chuàng )藥替換使用。

 

藥品批準上市后,如處方組成成分、比例以及工藝等出現一定程度的

 

變更時(shí),研究者需要根據產(chǎn)品變化的程度來(lái)確定是否進(jìn)行 BE 研究,以考

 

察變更后和變更前產(chǎn)品是否具有生物等效性。以提高生物利用度為目的研

 

發(fā)的新制劑,需要進(jìn)行 BA 研究,了解變更前后生物利用度的變化。

 

三、研究方法

 

BE 研究是在試驗制劑和參比制劑生物利用度比較基礎上建立等效性,

 

BA 研究多數也是比較性研究,兩者的研究方法與步驟基本一致,只是研究

 

目的不同,導致在某些設計和評價(jià)上有一些不同,故在這部分主要闡述 BE

 

研究方法,該方法同樣適合于 BA 研究,建議研究者根據產(chǎn)品研究目的來(lái)

 

進(jìn)行適當調整。

 

目前推薦的生物等效性研究方法包括體內和體外的方法。按方法的優(yōu)

 

先考慮程度從高到低排列:藥代動(dòng)力學(xué)研究方法、藥效動(dòng)力學(xué)研究方法、

 

臨床比較試驗方法、體外研究方法。具體如下:

 

藥代動(dòng)力學(xué)研究

 

即采用人體生物利用度比較研究的方法。通過(guò)測量不同時(shí)間點(diǎn)的生物


 樣本(如全血、血漿、血清或尿液)中藥物濃度,獲得藥物濃度-時(shí)間曲線(xiàn)

 

Concentration-Time curve,C-T)來(lái)反映藥物從制劑中釋放吸收到體循環(huán)中的

 

動(dòng)態(tài)過(guò)程。并經(jīng)過(guò)適當的數據,得出與吸收程度和速度有關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)

 

參數如曲線(xiàn)下面積(AUC)、達峰濃度(Cmax)、達峰時(shí)間(Tmax)等,通

 

過(guò)統計學(xué)比較以上參數,判斷兩制劑是否生物等效。藥效動(dòng)力學(xué)研究在無(wú)

 

可行的藥代動(dòng)力學(xué)研究方法建立生物等效性研究時(shí)(如無(wú)靈敏的血藥濃度

 

檢測方法、濃度和效應之間不存在線(xiàn)性相關(guān)),可以考慮用明確的可分級定

 

量的人體藥效學(xué)指標通過(guò)效應-時(shí)間曲線(xiàn)(Effect-Time curve)與參比制劑比

 

較來(lái)確定生物等效性。

 

臨床比較試驗

 

當無(wú)適宜的藥物濃度檢測方法,也缺乏明確的藥效學(xué)指標時(shí),也可以

 

通過(guò)以參比制劑為對照的臨床比較試驗,以綜合的療效終點(diǎn)指標來(lái)驗證兩

 

制劑的等效性。然而,作為生物等效研究方法,對照的臨床試驗可能因為

 

樣本量不足或檢測指標不靈敏而缺乏足夠的把握度去檢驗差異,故建議盡

 

量采用藥代動(dòng)力學(xué)研究方法。通過(guò)增加樣本量或嚴格的臨床研究實(shí)施在一

 

定程度上可以克服以上局限。

 

體外研究

 

一般不提倡用體外的方法來(lái)確定生物等效性,因為體外并不能完全代

 

替體內行為,但在某些情況下,如能提供充分依據,也可以采用體外的方

 

法來(lái)證實(shí)生物等效性。根據生物藥劑學(xué)分類(lèi)證明屬于高溶解度,高滲透性,

 

快速溶出的口服制劑可以采用體外溶出度比較研究的方法驗證生物等效,

 

因為該類(lèi)藥物的溶出、吸收已經(jīng)不是藥物進(jìn)入體內的限速步驟。對于難溶


 

性但高滲透性的藥物,如已建立良好的體內外相關(guān)關(guān)系,也可用體外溶出

 

的研究來(lái)替代體內研究。

 

四、BA  BE 研究具體要求

 

以藥代動(dòng)力學(xué)參數為終點(diǎn)指標的研究方法是目前普遍采用的生物等效

 

性研究方法。一個(gè)完整的生物等效性研究包括生物樣本分析、實(shí)驗設計、

 

統計分析、結果評價(jià)四個(gè)方面內容。

 

(一)生物樣本分析方法的建立和確證

 

生物樣品一般來(lái)自全血、血清、血漿、尿液或其他組織,具有取樣量

 

少、藥物濃度低、干擾物質(zhì)多以及個(gè)體的差異大等特點(diǎn),因此必須根據待

 

測物的結構、生物介質(zhì)和預期的濃度范圍,建立適宜的生物樣品定量分析

 

方法,并對方法進(jìn)行確證。

 

1. 常用分析方法

 

目前常用的幾種分析方法有:

 

1)色譜法:氣相色譜法(GC)、高效液相色譜法(HPLC)、色譜-質(zhì)譜

 

聯(lián)用法(LCMS、LC-MS-MS、GC-MS、GC-MS-MS)等,可用于大多數藥

 

物的檢測;(2)免疫學(xué)方法:放射免疫分析法、酶免疫分析法、熒光免疫

 

分析法等,多用于蛋白質(zhì)多肽類(lèi)物質(zhì)檢測;(3)微生物學(xué)方法,可用于抗

 

生素藥物的測定。

 

生物樣本分析方法的選擇宜盡量選擇可行的靈敏度高的方法。

 

2. 方法學(xué)確證(Method Validation

 

建立可靠的和可重現的定量分析方法是進(jìn)行生物等效性研究的關(guān)鍵之

 

一。為了保證分析方法可靠,必須進(jìn)行充分的方法確證,一般應進(jìn)行以下


 

幾方面的考察:

 

2.1 特異性(Specificity)

 

特異性是指樣品中存在干擾成分的情況下,分析方法能夠準確、專(zhuān)一

 

地測定分析物的能力。必須提供證明所測定物質(zhì)是受試藥品的原形藥物或

 

特定活性代謝物,生物樣品所含內源性物質(zhì)和相應代謝物、降解產(chǎn)物不得

 

干擾對樣品的測定,如果有幾個(gè)分析物,應保證每一個(gè)分析物都不被干擾。

 

應確定保證分析方法特異性的最佳檢測條件。對于色譜法至少要考察 6 個(gè)

 

來(lái)自不同個(gè)體的空白生物樣品色譜圖、空白生物樣品外加對照物質(zhì)色譜圖

 

(注明濃度)及用藥后的生物樣品色譜圖反映分析方法的特異性。對于以軟

 

電離質(zhì)譜為基礎的檢測法(LCMS、LC-MS-MS)應注意考察分析過(guò)程中

 

的介質(zhì)效應,如離子抑制等。

 

2.2 標準曲線(xiàn)和定量范圍(Calibration Curve

 

標準曲線(xiàn)反映了所測定物質(zhì)濃度與儀器響應值之間的關(guān)系,一般用回

 

歸分析方法(如用加權最小二乘法)所得的回歸方程來(lái)評價(jià)。應提供標準

 

曲線(xiàn)的線(xiàn)性方程和相關(guān)系數,說(shuō)明其線(xiàn)性相關(guān)程度。標準曲線(xiàn)高低濃度范

 

圍為定量范圍,在定量范圍內濃度測定結果應達到試驗要求的精密度和準

 

確度。

 

配制標準樣品應使用與待測樣品相同生物介質(zhì),不同生物樣品應制備

 

各自的標準曲線(xiàn),用于建立標準曲線(xiàn)的標準濃度個(gè)數取決于分析物可能的

 

濃度范圍和分析物/響應值關(guān)系的性質(zhì)。必須至少用 6 個(gè)濃度建立標準曲線(xiàn),

 

對于非線(xiàn)性相關(guān)可能需要更多濃度點(diǎn)。定量范圍要能覆蓋全部待測的生物

 

樣品濃度范圍,不得用定量范圍外推的方法求算未知樣品的濃度。建立標


 

準曲線(xiàn)時(shí)應隨行空白生物樣品,但計算時(shí)不包括該點(diǎn),僅用于評價(jià)干擾。

 

標準曲線(xiàn)各濃度點(diǎn)的實(shí)測值與標示值之間的偏差*在可接受的范圍之內時(shí),

 

可判定標準曲線(xiàn)合格?山邮芊秶话阋幎樽畹蜐舛赛c(diǎn)的偏差在±20%

 

以?xún),其余濃度點(diǎn)的偏差在±15%以?xún)。只有合格的標準曲線(xiàn)才能對臨床

 

待測樣品進(jìn)行定量計算。當線(xiàn)性范圍較寬的時(shí)候,推薦采用加權的方法對

 

標準曲線(xiàn)進(jìn)行計算,以使低濃度點(diǎn)計算得比較準確。

 

2.3 定量下限(Lower Limit of quantitation,LLOQ

 

定量下限是標準曲線(xiàn)上的最低濃度點(diǎn),表示測定樣品中符合準確度和

 

精密度要求的最低藥物濃度。LLOQ 應能滿(mǎn)足測定 35 個(gè)消除半衰期時(shí)樣

 

品中的藥物濃度或能檢測出 Cmax  110120 時(shí)的藥物濃度。其準確

 

度應在真實(shí)濃度的 80%120%范圍內,相對標準差(RSD)應小于 20%。應至

 

少由 5 個(gè)標準樣品測試結果證明。

 

2.4 精密度與準確度(Prcision  and  Accuracy)

 

精密度是指在確定的分析條件下,相同介質(zhì)中相同濃度樣品的一系列

 

測量值的分散程度。通常用質(zhì)控樣品的批內和批間 RSD 來(lái)考察方法的精確

 

度。一般 RSD 應小于 15%,在 LLOQ 附近 RSD 應小于 20%。

 

準確度是指在確定的分析條件下,測得的生物樣品濃度與真實(shí)濃度的

 

接近程度(即質(zhì)控樣品的實(shí)測濃度與真實(shí)濃度的偏差),重復測定已知濃度分

 

析物樣品可獲得準確度。一般應 85%~115%范圍內,在 LLOQ 附近應在

 

80%~120%范圍內。

 

一般要求選擇高、中、低 3 個(gè)濃度的質(zhì)控樣品同時(shí)進(jìn)行方法的精密度

 

 

 

*  :偏差=【(實(shí)測值-標示值)/標示值】X100%


 

和準確度考察。低濃度選擇在 LLOQ  3 倍以?xún),高濃度接近于標準曲線(xiàn)

 

的上限,中間選一個(gè)濃度。在測定批內精密度時(shí),每一濃度至少制備并測

 

5 個(gè)樣品。為獲得批間精密度應至少在不同天連續制備并測定 3 個(gè)合格

 

的分析批(Analytical run/Analytical batch),至少 45 個(gè)樣品。

 

2.5 樣品穩定性(Stability)

 

根據具體情況,對含藥生物樣品在室溫、冰凍或凍融條件下以及不同

 

存放時(shí)間進(jìn)行穩定性考察,以確定生物樣品的存放條件和時(shí)間。還應注意

 

考察儲備液的穩定性以及樣品處理后的溶液中分析物的穩定性,以保證檢

 

測結果的準確性和重現性。

 

2.6 提取回收率

 

從生物樣本基質(zhì)中回收得到分析物質(zhì)的響應值除以純標準品產(chǎn)生的響

 

應值即為分析物的提取回收率。也可以說(shuō)是將供試生物樣品中分析物提取

 

出來(lái)供分析的比例。應考察高、中、低 3 個(gè)濃度的提取回收率,其結果應

 

當精密和可重現。

 

2.7 微生物學(xué)和免疫學(xué)方法確證

 

上述分析方法確證主要針對色譜法,很多參數和原則也適用于微生物

 

學(xué)或免疫學(xué)分析,但在方法確證中應考慮到它們的一些特殊之處。微生物

 

學(xué)或免疫學(xué)分析的標準曲線(xiàn)本質(zhì)上是非線(xiàn)性的,所以應盡可能采用比化學(xué)

 

分析更多的濃度點(diǎn)來(lái)建立標準曲線(xiàn)。結果的準確度是關(guān)鍵的因素,如果重

 

復測定能夠改善準確度,則應在方法確證和未知樣品測定中采用同樣的步

 

驟。

 

3. 方法學(xué)質(zhì)控


 

只有在生物樣本分析方法確證完成之后才能開(kāi)始測定未知樣品。在測定生物樣品中的藥物濃度時(shí)應進(jìn)行質(zhì)量控制,以保證所建立的方法在實(shí)際應用中的可靠性。推薦由獨立的人員配制不同濃度的質(zhì)控樣品對分析方法進(jìn)行考核。

 

每個(gè)未知樣品一般測定一次,必要時(shí)可進(jìn)行復測。生物等效性試驗中,來(lái)自同一個(gè)體的生物樣品最好在同一批中測定。每個(gè)分析批生物樣品測定時(shí)應建立新的標準曲線(xiàn),并隨行測定高、中、低三個(gè)濃度的質(zhì)控樣品。每個(gè)濃度至少雙樣本,并應均勻分布在未知樣品測試順序中。當一個(gè)分析批中未知樣品數目較多時(shí),應增加各濃度質(zhì)控樣品數,使質(zhì)控樣品數大于未知樣品總數的 5%。質(zhì)控樣品測定結果的偏差一般應小于 15%,低濃度點(diǎn)偏差一般應小于 20%,最多允許 1/3 的質(zhì)控樣品結果超過(guò)上述限度,但不能出現在同一濃度質(zhì)控樣品中。如質(zhì)控樣品測定結果不符合上述要求,則該分析批樣品測試結果作廢。

 

濃度高于定量上限的樣品,應采用相應的空白介質(zhì)稀釋后重新測定。對于濃度低于定量下限的樣品,在進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)分析時(shí),在達到 Cmax

 

以前取樣的樣品應以零值計算,在達到 Cmax 以后取樣的樣品應以無(wú)法定量(Not detectable, ND)計算,以減小零值對 AUC 計算的影響。

 

4 分析數據的記錄與保存

 

分析方法的有效性應通過(guò)實(shí)驗證明。在臨床報告中,應提供完成這些

 

實(shí)驗工作的相關(guān)的詳細資料。建立一般性和特殊性標準操作規程、保存完

 

整的實(shí)驗記錄是分析方法有效性的基本要素。生物分析方法建立中產(chǎn)生的

 

數據和質(zhì)控樣品測試結果應全部記錄并妥善保存,并提供足夠的可供評價(jià)


 

的方法學(xué)建立和樣品分析的數據。

 

至少應當提供的數據包括:

 

4.1 方法建立的數據

 

分析方法的詳細描述;儀器設備、分析條件;該方法所用對照品(被

 

測藥物、代謝物、內標物)的純度和來(lái)源;描述測定特異性、準確度、精

 

密度、回收率、定量限、標準曲線(xiàn)的實(shí)驗并給出獲得的主要數據列表;列

 

出批內批間精密度和準確度的詳細結果;描述穩定性考察及相關(guān)數據;根

 

據具體情況提供代表性的色譜圖或質(zhì)譜圖并加以說(shuō)明。

 

4.2 樣品分析的數據

 

樣品處理和保存的情況;分析樣品時(shí)標準曲線(xiàn)列表;用于計算結果的

 

回歸方程;各分析批質(zhì)控樣品測定結果綜合列表并計算批內和批間精密度、

 

準確度;各分析批包括的未知樣品濃度計算結果。

 

提供 20%受試者樣品測試的色譜圖復印件,包括相應分析批的標準曲

 

線(xiàn)和質(zhì)控樣品的色譜圖復印件。

 

注明缺失樣品的原因,重復測試的結果。對舍棄任何分析數據和選擇

 

所報告的數據說(shuō)明理由。

 

4.3 其他相關(guān)信息

 

項目編號、分析方法編號、分析方法類(lèi)型、分析方法確證進(jìn)行簡(jiǎn)化的

 

理由、以及相應的項目計劃編號、標題等。

 

(二)實(shí)驗設計與操作

 

1. 交叉設計

 

交叉設計是目前應用最多最廣的方法,因為多數藥物吸收和清除在個(gè) 

體之間均存在很大變異,個(gè)體間的變異系數遠遠大于個(gè)體內變異系數,因此生物等效性研究一般要求按自身交叉對照的方法設計。把受試對象隨機分為幾組,按一定順序處理,一組受試者先服用受試制劑,后服用參比制劑;另一組受試者先服用參比制劑,后服用受試制劑。兩順序間應有足夠長(cháng)的間隔時(shí)間,為清洗期(Wash-out Period)。這樣,對每位受試者都連續接受兩次或更多次的處理,相當于自身對照,可以將制劑因素對藥物吸收的影響與其他因素區分開(kāi)來(lái),減少了不同試驗周期和個(gè)體間差異對試驗結果的影響。

 

根據試驗制劑數量不同一般采用 2×2 交叉、3×3 交叉等設計。如果是兩種制劑比較,雙處理、雙周期,兩序列的交叉設計是較好的選擇。如試驗包括 3 個(gè)制劑(受試制劑 2 個(gè)和參比制劑 1 個(gè))時(shí),宜采用 3 制劑 3 

 

期二重 3×3 拉丁方試驗設計。各周期間也應有足夠的清洗期。

 

設定清洗期是為了消除兩制劑的互相干擾,避免上個(gè)周期內的處理影響到隨后一周期的處理中。清洗期一般不應短于 7 個(gè)消除半衰期。

 

但有些藥物或其活性代謝物半衰期很長(cháng)時(shí)則難以按此方法設計實(shí)施,在此情況下可能需要考慮按平行組設計進(jìn)行,但樣本量可能要增加。

 

而對于某些高變異性藥物(Highly Variable Drug),根據具體情況,除采用增加例數的辦法外,可采用重復交叉設計,對同一受試者兩次接受同一制劑時(shí)可能存在的個(gè)體內差異進(jìn)行測定。

 

2. 受試者的選擇

 

2.1 受試者入選條件:

 

受試者的選擇應當盡量使個(gè)體間差異減到最小,以便能檢測出制劑間


 

的差異。試驗方案中應明確入選和剔除條件。

 

一般情況應選擇男性健康受試者。特殊作用的藥品,則應根據具體情

 

況選擇適當受試者。選擇健康女性受試者應避免懷孕的可能性。如待測藥

 

物存在已知的不良反應,可能帶來(lái)安全性擔憂(yōu),也可考慮選擇患者作為受

 

試者。

 

年齡:一般 1840 周歲,同一批受試者年齡不宜相差 10 歲以上。

 

體重:正常受試者的體重一般不應低于 50kg。按體質(zhì)指數(Body Mass

 

Index , BMI)=體重(kg)/身高 2m2)計算,一般應在標準體重范圍內。

 

同一批受試者體重(kg)不宜懸殊過(guò)大,因為受試者服用的藥物劑量是相同的。

 

受試者應經(jīng)過(guò)全面體檢,身體健康,無(wú)心、肝、腎、消化道、神經(jīng)系統、精神異常及代謝異常等病史;體格檢查示血壓、心率、心電圖、呼吸狀況、肝、腎功能和血象無(wú)異常,避免藥物體內過(guò)程受到疾病干擾。根據藥物類(lèi)別和安全性情況,還應在試驗前、試驗期間、試驗后進(jìn)行特殊項目檢查,如降糖藥應檢查血糖水平。

 

為避免其他藥物干擾,試驗前兩周內及試驗期間禁服任何其他藥物。實(shí)驗期間禁煙、酒及含咖啡因的飲料,或某些可能影響代謝的果汁等,以免干擾藥物體內代謝。受試者應無(wú)煙、酒嗜好。如有吸煙史,在討論結果時(shí)應考慮可能的影響。

 

如已知藥物存在遺傳多態(tài)性導致代謝差異,應考慮受試者由于慢代謝可能出現的安全性等問(wèn)題。

 

2.2 受試者例數

受試者例數應當符合統計學(xué)要求,對于目前的統計方法,18-24 例可滿(mǎn)足

 

大多數藥物對樣本量的要求,但對某些變異性大的藥物可能需要適當增加

 

例數。

 

一個(gè)臨床試驗的例數多少是由三個(gè)基本因素決定的:(1)顯著(zhù)性水平:

 

α 值的大小,通常取 0.05  5%;(2)把握度:即 1-β 值的大小,一般

 

定為不小于 80%,其中 β 是犯第類(lèi)錯誤的概率,也就是把實(shí)際有效誤判

 

為無(wú)效的概率;(3)變異性(CV%)和差別(θ ):兩藥等效性檢驗中檢測

 

指標的變異性和差別越大所需例數越多。在試驗前并不知道 θ CV%,

 

只能根據已有的參比制劑的上述參數來(lái)估算或進(jìn)行預試驗。另外,當一個(gè)

 

生物利用度試驗完成后,可以根據 θ 、CV%和把握度等參數來(lái)求 N 值,并

 

與試驗所選擇例數進(jìn)行對比,檢驗試驗所采用例數是否合適。

 

2.3 受試者分組

 

必須采用隨機方法分組,各組間應具有可比性。

 

3. 受試制劑和參比制劑(Test Product and Reference Product ,T and R )

 

參比制劑的質(zhì)量直接影響生物等效性試驗結果的可靠性,一般應選擇

 

國內已經(jīng)批準上市相同劑型藥物中的原創(chuàng )藥。在無(wú)法獲得原創(chuàng )藥時(shí),可考

 

慮選用上市主導產(chǎn)品作為參比制劑,但須提供相關(guān)質(zhì)量證明(如含量、溶

 

出度等檢查結果)及選擇理由。若為完成特定研究目的,可選用相同藥物

 

的其它藥劑學(xué)性質(zhì)相近的上市劑型作為參比制劑,這類(lèi)參比制劑亦應該是

 

已上市的且質(zhì)量合格的產(chǎn)品。參比制劑和受試制劑含量差別不能超過(guò) 5%。

 

對于受試制劑,應為符合臨床應用質(zhì)量標準的中試/生產(chǎn)規模的產(chǎn)品。

 

應提供該制劑的體外溶出度、穩定性、含量或效價(jià)測定、批間一致性報告


 

等,供試驗單位參考。個(gè)別藥物尚需提供多晶型及光學(xué)異構體的資料。

 

參比制劑和受試制劑均應注明研制單位、批號、規格、保存條件、有

 

效期。

 

試驗結束后受試制劑和參比制劑應保留足夠長(cháng)時(shí)間直到產(chǎn)品批準上市

 

以備查。

 

4. 給藥劑量

 

進(jìn)行藥物制劑生物利用度和生物等效性研究時(shí),給藥劑量一般應與臨床單次用藥劑量一致,不得超過(guò)臨床推薦的單次最大劑量或已經(jīng)證明的安全劑量。受試制劑和參比制劑一般應服用相等劑量,需要使用不相等劑量時(shí),應說(shuō)明理由并提供所用劑量范圍內的線(xiàn)性藥代動(dòng)力學(xué)特征依據,結果可以劑量校正方式計算生物利用度。

 

一般情況下普通制劑僅進(jìn)行單劑量給藥研究即可,但在某些情況下可能需要考慮進(jìn)行多次給藥研究,如:(1)受試藥單次服用后原形藥或活性代謝物濃度很低,難以用相應分析方法精密測定血藥濃度時(shí);(2)受試藥的生物利用度有較大個(gè)體差異;(3)藥物吸收程度相差不大,但吸收速度有較大差異;(4)緩控釋制劑。進(jìn)行多次給藥研究應按臨床推薦的給藥方案給藥,至少連續 3 次測定谷濃度確定血藥濃度達穩態(tài)后選擇一個(gè)給藥間隔取樣進(jìn)行測定,并據此計算生物利用度。

 

5. 取樣

 

取樣點(diǎn)的設計對保證試驗結果可靠性及藥代動(dòng)力學(xué)參數計算的合理

 

性,均有十分重要的意義。通常應有預試驗或參考國內外的藥代文獻,為

 

合理設計采樣點(diǎn)提供依據。應用血藥濃度測定法時(shí),一般應兼顧到吸收相、


平衡相(峰濃度)和消除相。在藥物濃度時(shí)間曲線(xiàn)各時(shí)相及預計達峰時(shí)

 

間前后應有足夠采樣點(diǎn),使濃度時(shí)間曲線(xiàn)能全面反應藥物在體內處置的

 

全過(guò)程。服藥前應先取空白血樣。一般在吸收相部分取 2-3 個(gè)點(diǎn),峰濃度附

 

近至少需要 3 個(gè)點(diǎn),消除相取 3-5 個(gè)點(diǎn)。盡量避免第一個(gè)點(diǎn)即為 Cmax,預

 

試驗將有助于避免這個(gè)問(wèn)題。采樣持續到受試藥原形或其活性代謝物 35

 

個(gè)半衰期時(shí),或至血藥濃度為 Cmax  110120,AUC0-t/AUC0-∞通常應當大于 80%。對于長(cháng)半衰期藥物,應盡可能取樣持續到足夠比較完整的吸收過(guò)程,因為末端消除項對該類(lèi)制劑吸收過(guò)程的評價(jià)影響不大。多次給藥研究中,對于一些已知生物利用度受晝夜節律影響的藥物,則應該連續 24

 

小時(shí)取樣。

 

當受試藥不能用血藥濃度測定方法進(jìn)行生物利用度檢測時(shí),若該藥原形或活性代謝物主要由尿排泄(大于給藥劑量的 70%),可以考慮尿藥法測定,以尿樣中藥物的累積排泄量來(lái)反映藥物攝入量。試驗藥品和試驗方案應當符合生物利用度測定要求。尿樣的收集采用分段收集法,其采集頻度、間隔時(shí)間應滿(mǎn)足估算受試藥原形藥或活性代謝物經(jīng)尿的排泄程度。但該方法不能反映藥物吸收速度,誤差因素較多,一般不提倡采用。

 

某些藥物在體內迅速代謝無(wú)法測定生物樣品中原形藥物,也可采用測定生物樣品中主要代謝物濃度的方法,進(jìn)行生物利用度和生物等效性試驗。

 

6. 藥代動(dòng)力學(xué)參數計算

 

一般用非房室數學(xué)模型分析方法來(lái)估算藥代動(dòng)力學(xué)參數。用房室模型

 

方法估算藥代參數時(shí),采用不同的方法或軟件其值可能有較大差異。研究

 

者可根據具體情況選擇使用,但所用軟件必須經(jīng)確證并應在研究報告中注


明所用軟件。在生物等效性研究中,其主要測量參數 Cmax  Tmax 均以實(shí)

 

測值表示。AUC0→t 以梯形法計算,故受數據處理程序影響不大。

 

7. 研究過(guò)程標準化

 

整個(gè)研究過(guò)程應當標準化,以使得除制劑因素外,其他各種因素導致

 

的體內藥物釋放吸收差異減少到最小,包括受試者的飲食、活動(dòng)都應控制。

 

試驗工作應在 I 期臨床試驗觀(guān)察室進(jìn)行。受試者應得到醫護人員的監護。

 

受試期間發(fā)生的任何不良反應,均應及時(shí)處理和記錄,必要時(shí)停止試驗。

 

(三)數據處理及統計分析

 

1. 數據表達

 

BA  BE 研究必須提供所有受試者各個(gè)時(shí)間點(diǎn)受試制劑和參比制劑的

 

藥物濃度測定數據、每一時(shí)間點(diǎn)的平均濃度(Mean)及其標準差(SD)和

 

相對標準差(RSD),提供每個(gè)受試者的濃度時(shí)間曲線(xiàn)(C-T 曲線(xiàn))和平

 

C-T 曲線(xiàn)以及 C-T 曲線(xiàn)各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的標準差。不能隨意剔除任何數據。

 

脫落者的數據一般不可用其他數據替代。

 

2. 藥代動(dòng)力學(xué)參數

 

2.1 單次給藥的 BA  BE 研究,提供所有受試者服用受試制劑和參比

 

制劑的 AUC0→t,AUC0→∞、Cmax、Tmax、t1/2、CL、Vd、 F 等參數及其平

 

均值和標準差。

 

Cmax  Tmax 均以實(shí)測值表示。AUC0→t 以梯形法計算;AUC0→∞按公

 

式計算:AUC0→∞AUC0→tCt zt 為最后一次可實(shí)測血藥濃度的采樣時(shí)

 

間;Ct 為末次可測定樣本藥物濃度;λ z 系對數濃度-時(shí)間曲線(xiàn)末端直線(xiàn)部份

 

求得的末端消除速率常數,可用對數濃度-時(shí)間曲線(xiàn)末端直線(xiàn)部分的斜率求



 

得;t1/2 用公式 t1/20.693λ z 計算。

 

以各個(gè)受試者受試制劑(T)和參比制劑(R)的 AUC0→t 按下式分別計

 

算其相對生物利用度(F)值:

 

當受試制劑和參比制劑劑量相同時(shí):FAUCTAUCR×100

 

受試制劑和參比制劑劑量不同時(shí),若受試藥物具備線(xiàn)性藥代動(dòng)力學(xué)特

 

征,可按下式以劑量予以校正:F=【AUCT×DRAUCR×DT ×100

 

AUCT、AUCR 分別為 T  R  AUC;DR、DT 分別為 T  R 的劑量).

 

3.2.2 對于多次給藥的 BA  BE 研究,提供受試制劑和參比制劑的三

 

次谷濃度數據(Cmin),達穩態(tài)后的 AUCss Css-max、Css-min 、T ss-max、t1/2  、

 

F、DF 等參數。當受試制劑與參比制劑劑量相等時(shí),F 值按下式計算:

 

FAUCss TAUCss R×100%(式中 AUCss T  AUCss R 分別為 T  R

 

態(tài)條件下的 AUC

 

3. 統計分析

 

3.1 對數轉換

 

評價(jià) BE 的藥代動(dòng)力學(xué)參數 AUC0→t  Cmax 在進(jìn)行等效性檢驗前必須

 

作對數轉換。當數據有偏倚時(shí)經(jīng)對數轉換可校正其對稱(chēng)性。此外,統計中數

 

據對比宜用比值法而不用差值法,通過(guò)對數轉換,可實(shí)現將均值之比置信區

 

間轉換為對數形式的均值之差的計算。

 

3.2 等效判斷標準

 

當前普遍采用主要藥代參數經(jīng)對數轉換后以多因素方差分析(ANOVA)進(jìn)行顯著(zhù)性檢驗,然后用雙單側 t 檢驗和計算 90%置信區間的

 

統計分析方法來(lái)評價(jià)和判斷藥物間的生物等效性。

方差檢驗是顯著(zhù)性檢驗,設定的無(wú)效假設是兩藥無(wú)差異,檢驗方式為是與否,在 P<0.05 時(shí)認為兩者差異有統計意義,但不一定不等效;P>0.05

 

時(shí)認為兩藥差異無(wú)統計意義,但 P>0.05 并不能認為兩者相等或相近。在生物利用度試驗中,采用多因素方差分析(ANOVA)進(jìn)行統計分析,以判斷藥物制劑間、個(gè)體間、周期間和服藥順序間的差異。在生物等效性實(shí)驗中,方差分析可提示誤差來(lái)源,為雙單側 t 檢驗計算提供了誤差值(MSE)。

 

雙單側 t 檢驗及(1 %置信區間法是目前生物等效檢驗的唯一標準。雙向單側 t 檢驗是等效性檢驗,設定的無(wú)效假設是兩藥不等效,受試制劑在參比制劑一定范圍之外,在 P<0.05 時(shí)說(shuō)明受試制劑沒(méi)有超過(guò)規定的參比制劑的高限和低限,拒絕無(wú)效假設,可認為兩藥等效。(1 %

 

信區間是雙單側 t 檢驗另一種表達方式。其基本原理是在高、低 2 個(gè)方向對受試制劑的參數均值與高低界值之間的差異分別作單側 t 檢驗,若受試制劑均數在高方向沒(méi)有大于等于參比制劑均數的 125%(P0.05),且在低方向也沒(méi)有小于等于參比制劑均數的 80%(P0.05),即在兩個(gè)方向的單側 t 檢驗,都能以 95%的置信區間確認沒(méi)有超出規定范圍,則可認為受試制劑與參比制劑生物等效。

 

等效判斷標準,一般規定,經(jīng)對數轉換后的受試制劑的 AUC0→t 在參比制劑的 80-125%范圍,受試制劑的 Cmax 在參比制劑的 70-143%范圍 。根據雙單側檢驗的統計量,同時(shí)求得(1 %置信區間,如在規定范圍內,即可有 1 的概率判斷兩藥生物等效。

如有必要時(shí),應對 Tmax 經(jīng)非參數法檢驗,如無(wú)差異,可以認定受試制劑與參比制劑生物等效。

4. 群體生物等效性和個(gè)體生物等效性

 

目前均采用平均生物等效性(Average Bioequivalence ,ABE)評價(jià)方法,

 

藥物生物等效性的統計推斷是以受試制劑和參比制劑生物利用度參數平均

 

值為考察指標的,從他們的樣本均數推斷總體均數是否等效。由于平均生物

 

等效性只考慮參數平均值,未考慮變異及分布,不能保證個(gè)體間生物利用度

 

相近,對低變異和高變異藥物設置的生物等效性標準一樣。因此也有提出群

 

體等效性(Population Bioequivalence, PBE)和個(gè)體生物等效性(Individual

 

Bioequivalence,IBE)的概念。

 

PBE 評價(jià)的目的是為了獲得某仿制藥應用于人群的效果,不但要對被

 

比較制劑均值的差別進(jìn)行檢驗,還要比較被比較制劑的群體變異。IBE 

 

價(jià)除了比較均值的差別,還要比較個(gè)體內變異、個(gè)體和制劑間的交互作用,

 

從而判斷患者換用其它藥物后是否合適。

 

因為目前對 PBE  IBE 評價(jià)方法經(jīng)驗有限,而且目前大多數藥物運用

 

ABE 評價(jià)方法可以滿(mǎn)足要求,因此暫不對此提出要求。建議結合申報品種

 

考慮,參照相關(guān)文獻選擇適宜的評價(jià)方法。

 

(四)結果評價(jià)

 

生物等效性是指一種藥物的不同制劑在相同的實(shí)驗條件下,給予相同

 

劑量,其吸收程度和吸收速度沒(méi)有明顯差異。故對受試制劑與參比制劑的

 

生物等效性評價(jià),應從藥物吸收程度和吸收速度兩方面進(jìn)行,評價(jià)反映這

 

兩方面的 3 個(gè)藥代動(dòng)力學(xué)參數即 AUC0→t、Cmax  Tmax 是否符合前述等

 

效標準。

 

目前比較肯定 AUC 對藥物吸收程度的衡量作用,而 Cmax、Tmax 依賴(lài)


 

取樣時(shí)間的安排,用它們衡量吸收速率有時(shí)是不夠準確的,不適合用于具

 

有多峰現象的制劑及個(gè)體變異大的實(shí)驗。故在評價(jià)時(shí),若出現某些不等效

 

特殊情況,需具體問(wèn)題加以具體分析。

 

對于 AUC,一般要求 90%可信區間在 80%-125%范圍內。對于治療

 

窗窄的藥物,這個(gè)范圍可能應適當縮小,而在極少數情況下,如果經(jīng)臨床

 

證實(shí)合理的情況下,也可以適當放寬范圍。對 Cmax 也是如此。而對于 Tmax,

 

一般在釋放快慢與臨床療效和安全性密切相關(guān)時(shí)需要統計評價(jià),其等效范

 

圍可根據臨床要求來(lái)確定。

 

對于出現受試制劑生物利用度高于參比制劑的情況,即所謂超生物利用

 

度(Suprabioavailability),可以考慮兩種情況:1)參比制劑是否本身生物利用

 

度低的產(chǎn)品,因而受試制劑表現出生物利用度相對較高;2)參比制劑質(zhì)量符

 

合要求,受試制劑確實(shí)超生物利用度。

 

結果的評價(jià)應結合研究目的出發(fā),進(jìn)行生物等效性評價(jià)的目的提供兩

 

制劑可替換使用的依據;進(jìn)行生物利用度研究,則主要分析獲得的相對生

 

物利用度數值進(jìn)一步指導確定新劑型的臨床使用劑量。

 

(五)臨床報告內容

 

為了滿(mǎn)足評價(jià)的需求,一份生物等效性研究臨床報告內容至少應包括

 

以下內容(1)實(shí)驗目的;(2)生物樣本分析方法的建立和考察的數據,提

 

供必要的圖譜;(3)詳細的實(shí)驗設計和操作方法,包括全部受試者的資料、

 

樣本例數、參比制劑、給藥劑量、服藥方法和采樣時(shí)間安排;(4)原始測

 

定未知樣品濃度全部數據,每個(gè)受試者藥代參數和藥時(shí)曲線(xiàn);(5)采用的

 

數據處理程序和統計分析方法以及詳細統計過(guò)程和結果;(6)服藥后的臨



 床不良反應觀(guān)察結果,受試者中途退出和脫落記錄及原因;(7)生物利用

 

度或生物等效性結果分析以及討論;(8)參考文獻。正文前應有簡(jiǎn)短摘要;

 

正文末,應注明實(shí)驗單位、研究負責人、參加實(shí)驗人員,并簽名蓋章,以

 

示對研究結果負責。

 

五、特殊制劑

 

以上研究方法主要針對普通口服制劑,在某些特殊劑型要求可能不同:

 

(一)口服緩(控)釋制劑

 

緩(控)釋制劑因為采用了新技術(shù)改變了其體內釋放吸收過(guò)程,因此

 

必須進(jìn)行生物利用度比較研究以證實(shí)其緩(控)釋特征,但在實(shí)驗設計和

 

評價(jià)時(shí)與普通制劑都有不同。一般要求應在單次給藥和多次給藥達穩態(tài)兩

 

種條件下進(jìn)行。由于緩(控)釋制劑釋放時(shí)間長(cháng),可能受食物影響大,因

 

此必要時(shí)還應考慮食物對吸收的影響。

 

1. 單次給藥試驗旨在比較受試者于空腹狀態(tài)下服用緩(控)釋受試制

 

劑與參比制劑的吸收速度和吸收程度的生物等效性,確認受試制劑的緩

 

(控)釋藥代動(dòng)力學(xué)特征。實(shí)驗設計基本同普通制劑,給藥方式應與臨床推

 

薦用法用量一致。

 

1.1 參比制劑:若國內已有相同產(chǎn)品上市,應選用該緩(控)釋制劑相同的國內上市的原創(chuàng )藥或主導產(chǎn)品作為參比制劑;若系創(chuàng )新的緩(控)釋制劑,則以該藥物已上市同類(lèi)普通制劑的原創(chuàng )藥或主導產(chǎn)品作為參比制劑。

 

1.2 應提供藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數:

 

同樣應提供(1)各受試者受試制劑與參比制劑的不同時(shí)間點(diǎn)生物樣品



 

藥物濃度,以列表和曲線(xiàn)圖表示;(2)計算各受試者的藥代動(dòng)力學(xué)參數并

 

計算均值與標準差:AUC0→t、AUC0→∞、Cmax、Tmax、F 值,并盡可能提

 

供其它參數如平均滯留時(shí)間(MRT)等體現緩(控)釋特征的指標。

 

1.3 結果評價(jià):

 

緩(控)釋受試制劑單次給藥的相對生物利用度估算同普通制劑。如

 

緩(控)釋受試制劑與緩(控)釋參比制劑比較,如 AUC、Cmax、Tmax

 

均符合生物等效性統計學(xué)要求,可認定兩制劑于單次給藥條件下生物等效;

 

若緩(控)釋受試制劑與普通制劑比較,一般要求 AUC 不低于普通制劑 80%,

 

Cmax 明顯降低,Tmax 明顯延遲,即顯示該制劑具緩釋或控釋動(dòng)力學(xué)特

 

征。

 

2. 多次給藥試驗旨在比較受試制劑與參比制劑多次連續用藥達穩態(tài)

 

時(shí),藥物的吸收程度、穩態(tài)血藥濃度和波動(dòng)情況。

 

2.1 給藥方法:按臨床推薦的給藥方案連續服藥的時(shí)間達 7 個(gè)消除半

 

衰期后,通過(guò)連續測定至少 3 次谷濃度(谷濃度采樣時(shí)間應安排在不同日

 

的同一時(shí)間內),以證實(shí)受試者血藥濃度已達穩態(tài)。達穩態(tài)后參照單次給藥

 

采樣時(shí)間點(diǎn)設計,測定末次給藥完整血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)。

 

以普通制劑為參比時(shí),普通制劑與緩(控)釋制劑應分別按推薦臨床

 

用藥方法給藥(例如普通制劑每日 2 次,緩(控)釋制劑每日 1 次),達到

 

穩態(tài)后,緩(控)釋制劑選末次給藥,參照單次給藥采樣時(shí)間點(diǎn)設計,然

 

后計算各參數,而普通制劑仍按臨床用法給藥,按 2 次給藥的藥時(shí)曲線(xiàn)確

 

定采樣時(shí)間點(diǎn),測得 AUC 是實(shí)際 2 次給藥后的總和,穩態(tài)峰濃度、達峰時(shí)

 

間及谷濃度可用 2 次給藥的平均值。如用劑量調整公式計算 AUC(如以 1



 

次給藥 AUC  2 倍計),將會(huì )使測得的 AUC 值不能準確反映實(shí)際 AUC 值。

 

2.2 應提供的藥代動(dòng)力學(xué)參數與數據:

 

1)各受試者緩(控)釋受試制劑與參比制劑不同時(shí)間點(diǎn)的血藥濃度

 

數據以及均數和標準差;

 

2)各受試者末次給藥前至少連續 3 次測定的谷濃度(Cmin);

 

3)各受試者在血藥濃度達穩態(tài)后末次給藥的血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)。穩

 

態(tài)峰濃度(Css-max)、達峰時(shí)間(Tmax)及谷濃度(C ss-min)的實(shí)測值。并

 

計算末次劑量服藥前與達 τ 時(shí)間點(diǎn)實(shí)測 Css-min 的平均值;

 

4)各受試者的穩態(tài)藥時(shí)曲線(xiàn)下面積(AUCss)、平均穩態(tài)血藥濃度(Cav)。

 

CavAUCssτ ,式中 AUCss 系穩態(tài)條件下用藥間隔期 0τ 時(shí)間的 AUC,

 

τ 是用藥間隔時(shí)間;

 

5)各受試者血藥濃度波動(dòng)度(DFss)。

 

DF=(Cmax-Cmin/Cav×100

 

2.3 結果評價(jià):一般同緩(控)釋制劑的單次給藥試驗的統計。

 

當緩釋制劑與普通制劑比較時(shí),對于波動(dòng)系數的評價(jià),應結合緩釋制

 

劑本身的特點(diǎn)具體分析。

 

另外,對于不同的緩(控)釋劑型,如結腸定位片、延遲釋放片等,

 

還應當考慮劑型的特殊性來(lái)設計試驗,增加相應考察指標以體現劑型特點(diǎn)。

 

(二)特殊活性成分制劑

 

如活性成分為蛋白質(zhì)多肽、激素、維生素、電解質(zhì)等,因為存在內源

 

性物質(zhì)干擾問(wèn)題以及體內降解問(wèn)題,所以生物樣本分析方法的確定是其重

 

點(diǎn)。同樣建議參照國內外相關(guān)文獻針對自身品種考慮。


(三)復方制劑

 

對復方化學(xué)藥品制劑生物等效性研究,一般情況下某一成分的體內行

 

為不能說(shuō)明其它成分的體內行為,故原則上應證實(shí)每一個(gè)有效成分的生物

 

等效性。試驗設計時(shí)應盡量兼顧各個(gè)成分的特點(diǎn)。

 

六、結語(yǔ)

 

生物利用度和生物等效性研究只是作為一個(gè)驗證制劑質(zhì)量的方法學(xué)手

 

段。受試制劑能否達到預期的生物利用度,受試制劑是否能達到與原創(chuàng )制

 

劑或其他已經(jīng)過(guò)臨床試驗證明了安全與有效藥物的生物等效,都應該從最

 

開(kāi)始的處方篩選、生產(chǎn)工藝條件以及質(zhì)量研究等方面著(zhù)手,盡可能分析原

 

創(chuàng )制劑或參比制劑的有關(guān)文獻,以實(shí)現研究目的。

 

七、名詞解釋

 

介質(zhì)效應:由于樣品中存在干擾物質(zhì),對響應造成的直接或間接的影響。

 

標準樣品(Standard Sample):在生物介質(zhì)中加入已知量分析物配制的樣

 

品,用于建立標準曲線(xiàn),計算質(zhì)控樣品和未知樣品中分析物濃度。

 

質(zhì)控樣品(Quality Control Sample):質(zhì)控樣品系將已知量的待測藥物加

 

入到生物介質(zhì)中配制的樣品,用于監測生物分析方法的效能和評價(jià)每一分

 

析批中未知樣品分析結果的完整性和正確性。一般配制高、中、低三個(gè)濃

 

度的質(zhì)控樣品。

 

分析批(Analytical run/batch):包括待測樣品、適當數目的標準樣品和

 

質(zhì)控樣品的完整系列。由于儀器性能的改善和自動(dòng)進(jìn)樣器的使用,一天內

 

可以完成幾個(gè)分析批,一個(gè)分析批也可以持續幾天完成,但連續測量不宜超過(guò) 3 天。高溶解度(Highly soluble):若藥物的


最大劑量能溶解在 250ml 或更少的 pH1-7.5 的水溶液中,此藥物可被認為是高溶解度的藥物。250 ml 的量來(lái)源于標準的生物等效


性研究中受試者用于服藥的一杯水的量。

 


高滲透性(Highly permeable):滲透性的分類(lèi)標準以藥物在人體內的吸收程度(吸收劑量的分數,而不是系統生物利用


度)為間接依據,以測定通透人體腸壁膜的量為直接依據。也可以選用能充分描述人體內的吸收程度(如體外上皮


組織細胞培養法)的非人體系統。若沒(méi)有資料證明藥物在胃腸道內是不穩定的,以質(zhì)量平衡測定法為依據,同靜脈


注射給藥相比較為依據,當藥物的吸收程度達到 90%時(shí),此藥物可被認為是高滲透性的。快速溶出(Rapidly dissolving:


利用規定的第一法裝置 100rpm(或二法裝置 50rpm),使用 900 ml 或少于 900 ml 的下列每種介質(zhì)測定溶出度:

 

10.1mol/L HCl 或符合藥典規定的無(wú)酶人工胃液;

 

2PH 4.5 的緩沖液;

 

3PH 6.8 的緩沖液或符合藥典規定的無(wú)酶人工腸液。

 

在上述條件下,若一個(gè)口服制劑在 30 分鐘內其標示量的 85%以上完全

 

溶出,則此藥物被認為是快速溶出的。

 

高變異性藥物(Highly variable drug):當某一藥物的個(gè)體內變異系數(以

 

AUC  Cmax 計算的個(gè)體內變異系數)大于或等于 30%時(shí),稱(chēng)之為高變異

 

藥物。這種變異的增加使得對樣本例數可能要求增加。

 

八、參考文獻

 

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Ther 2002;72:229-37

 

九、著(zhù)者

 

《化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導原則》課題

 

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